Warfarin og digitoksin
Fråga: Spørsmålet gjelder en pasient med atrieflimmer som ikke behandles adekvat. Han bruker digitoksin 0,15 mg x 1 med serumspeil mindre enn 6 nmol/l. I tillegg bruker han Marevan (warfarin) med INR mindre enn 2 (INR skal for denne pasienten ligge mellom 2,5 og 3). Pasienten bruker 3 tbl Marevan daglig. Han bruker dessuten: Cordarone (amiodaron), Kredex (karvedilol), Diural (furosemid), Simvastatin (simvastatin), Allopur (allopurinol), Durogesic (fentanyl), Atarax (hydroksyzin), Imdur (isosorbidmononitrat), Fungizone (amfotericin B) brusetbl og vitaminpreparat. Legen lurer på om det kan være interaksjoner som gjør at pasienten har lav INR og lav s-digitoksin.
Svar: Warfarin (Marevan) er en racemisk blanding av R- og S-isomerer, hvorav S-formen er den mest aktive enantiomeren. Metabolismen av S-warfarin medieres hovedsakelig via CYP2C9. Det er vist at det forekommer genetiske polymorfismer i CYP2C9 som kan medføre redusert metabolisme av S-warfarin og derved økt antikoagulasjonsaktivitet med blødningskomplikasjoner (dvs motsatt effekt av denne pasientens problem) (1).
Hereditær warfarinresistens er sjeldent (2). RELIS har ingen opplysninger om den aktuelle pasienten som kan belyse denne problemstillingen.
Halveringstiden til racemisk warfarin varierer mellom 20-60 timer med en gjennomsnittlig halveringstid på 40 timer. På grunn av den lange halveringstiden vil en doseendring først gi endret INR etter 24-36 timer, og det kan gå 72-96 timer før maksimal effekt av doseendringen (1) .
Digitoksin har en halveringstid på 3-16 døgn, med et gjennomsnitt på rundt 7 døgn, trolig lengre hos eldre . Hvis man starter opp med antatt vedlikeholdsdose vil man dermed ha steady state nivå etter 3-5 uker, og det er derfor naturlig å ta serumkonsentrasjonsmåling da. Når man gir en metningsdose blir situasjonen en annen. Da kan man være så heldig at man treffer det nivået man ønsker for vedlikeholdsdose, men dette vet man ikke før man måler serumkonsentrasjonen noen uker senere og eventuelt finner at nivået er uforandret. Metningsdosen har som viktigste funksjon å fylle opp distribusjonsvolumet til ønsket nivå, mens vedlikeholdsdosen må tilpasses pasientens clearance som kan variere fra person til person. Dersom metningsdosen bringer konsentrasjonen opp til ønsket nivå (f.eks 25 nmol/l), kan allikevel den valgte vedlikeholdsdosen (50 µg daglig) etterhvert få konsentrasjonen til å stige opp til et steady state nivå på f.eks. 50 nmol/l. Da bør det seponeres ca. en halveringstid (7-10 dager) før man starter med halvert vedlikeholdsdose, som teoretisk skal gi et nytt steady-state nivå på 25 nmol/l (3).
RELIS har gjort en rekke søk i forskjellige interaksjonsdatabaser, og man finner ikke dokumentasjon på at de aktuelle medisinene kan gi nedsatt effekt eller serumkonsentrasjon av verken warfarin eller digitoxin. Imidlertid er det funnet at amiodaron (Cordarone), simvastatin, furosemid (Diural) og allopurinol (Allopur) kan øke INR og dermed blødningsfaren. Når det gjelder digitoxin, bruker pasienten furosemid (Diural) og amphotericin B (Fungizone) som begge kan gi hypokalemi og dermed gi økt risiko for toksisk effekt av digitalis. Vi gjør oppmerksom på at dette er en farmakodynamisk effekt som ikke er avhengig av serumkonsentrasjon, og at man dermed bør monitorere pasienten nøye ved eventuelle doseøkninger (4).
Videre kan en si generelt at det ved alvorlig hjertesvikt skjer en restribusjon av blodvolum, slik at absorpsjon av legemidler fra tarm kan nedsettes.
Ved problem i terapistyring av warfarin anbefales kontroll av følgende faktorer: 1. Pasientens compliance (dette kan evt. kontrolleres ved måling av warfarin-konsentrasjon i blodprøve). 2. Det må utelukkes mistanke om inntak av naturmedisinske midler (helsekost/naturlegemidler) som potensielt kan interferere med metabolismen av warfarin i form av for eksempel enzyminduksjon av CYP2C9 med økt metabolisme av warfarin og terapisvikt som resultat (for eksempel: Johannesurt; naturlegemiddel mot depresjon). 3. Inntak av mye vitamin K via kosthold, for eksempel inntak av grønne grønnsaker (5).
For både digitoxin og warfarin gjelder generelt at det er store interindividuelle farmakologiske forskjeller. For Digitoxin gjelder i tillegg at det har et smalt terapeutisk vindu. Dette nødvendiggjør grundig monitorering. Iflg. preparatomtalen (6) for Digitoxin er pasientens dosering godt under anbefalt max. metningsdose for preparatet . Det er derfor rom for å øke dosen for om mulig å komme opp i ønsket serumnivå. Ønsket klinisk effekt kan imidlertid for enkelte også oppnås selv ved serumnivåer lavere enn anbefalt nedre grenseverdi. I preparatomtalen av Marevan (7) er det beskrevet en vanlig vedlikeholdsdose på 1-4 tbl daglig. Pasienten i dette tilfellet bruker 3 tbl daglig, og når man i tillegg tar høyde for store individuelle forskjeller, burde det være rom for doseøkning også her. Standardisering av prøvetakning anbefales også - det bør bl.a. kontrolleres at pasienten tar medikamentet til noenlunde samme tid hver dag i forhold til prøvetakingstidspunkt.
Konklusjon
Det er i våre kilder ikke funnet dokumentasjon for at det foreligger interaksjoner som kan forklare det lave serumnivået av digitoxin, heller ikke det lave INR-nivået. Det er for begge medikamenter kjent at det er store individuelle forskjeller, og at man derfor i første omgang kan forsøke doseøkning under nøye monitorering for å oppnå ønsket effekt.
- RELIS database 2004; sp.nr. 2271, RELIS Sør (www.relis.no)
- RELIS database 2002; sp.nr. 429, RELIS Nord-Norge (www.relis.no)
- RELIS database 2004; sp.nr. 612, RELIS Øst (www.relis.no)
- DRUID interaksjonsdatabase 31.03.05 (www.druid.uio.no)
- RELIS database 2004; sp.nr. 2271, RELIS Sør (www.relis.no)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Digitoxin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: Ikke oppgitt).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 15.06.2003).