Septocain og årsak til smerte etter injeksjon
Fråga: Det dreier seg om en klagesak hvor en pasient har fått satt Septocain (artikain) og Septocain Forte ved to separate anledninger for å avhjelpe sterk smerte. Etter siste gangs injeksjon ble smertene verre, og pasienten måtte oppsøke legevakten. Siste injeksjonen ble satt i hjemmet, og mannen til pasienten hadde "oppdaget" at holdbarhetsdato for sylindretten var i 2003. Kan dette forholdet hatt noen betydning mht de sterke og økende smertene etter injeksjonen? (utfelling i anestesimiddelet, evt at stemplene gir fra seg uheldige stoffer?). Fra en førsteamanuensis.
Svar: Septocaine Forte inneholder artikain som er et lokalanestetikum av amidtype, samt adrenalin (1). En milliliter injeksjonsvæske inneholder 40 mg artikainhydroklorid og 10 mikrogram adrenalin (som tartrat). I tillegg inneholder løsningen natriumklorid, natrium-edetat, natriummetabisulfitt (stabilisator for adrenalinet), natriumhydroksid og vann til injeksjonsvæsker.
Smerte ved injeksjon
Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet i form av svie og smerte er ikke nevnt som bivirkning i preparatomtalen for Septocaine (1). Bare ett tilfelle av reaksjon på injeksjonsstedet er rapportert til WHOs bivirkningsdatabase* (2) etter bruk av preparatet. Det foreligger noen få rapporter om lokale reaksjoner i munnhulen samt uspesifisert smerte. Et spørsmål som melder seg er om andre faktorer enn selve preparatet kan ha forårsaket smerten. Faktorer som injeksjonshastighet, injeksjonssted og inflammasjon på injeksjonssted kan være av betydning. I preparatomtalen heter det at toksisk reaksjon kan forekomme ved intravasalinjeksjon eller ved overdosering. Bør ikke injiseres direkte i inflammert eller infisert vev (1).
Stabilitet av artikain og adrenalin
Det er ikke funnet litteratur om stabilitet av artikain. Amider er generelt følsomme for hydrolysereaksjoner (pH avhengig), men det er verdt å merke seg at steriske forhold i et molekyl kan stabilisere stoffet (gjelder feks. lidokain). Holdbarhet 2 år i vandig miljø for artikain tyder på rimelig god stabilitet (3).
Adrenalin er følsom for oksidasjon, og denne prosessen akselereres i nærvær av lys. Adrenalin og natriummetabisulfitt danner adrenokromsulfonat, som er fotoreaktivt og danner singlett oksygen i nærvær av lys og oksygen. Singlett oksygen er meget reaktivt, og bryter ned adrenalin. Det har også potensiale til å bryte ned samtlige andre forbindelser i sin nærhet, eks. virkestoffer. Utsettes dette preparatet for lys kan både adrenalin og artekain brytes ned
(sistnevnte reaksjon ikke dokumentert - potensielt mulig). Videre polymeriserer adrenalin og feller ut over tid (fargede forbindelser), men dette kan observeres ved inspeksjon (3).
Utfelling ved nedbrytning avhenger av produktene som dannes. Hvis stoffet polymeriserer øker sannsynligheten for felling. Dette kan man si noe om kun ved tilgang på stabilitetsdata, noe som produsenten har lovet å søke informasjon om.
Holdbarhet
Holdbarhetsdatoen for ethvert preparat må vurderes på bakgrunn av biologisk kvalitet (sterilitetssannsynlighet- maks grense er 2 år for alle parenteralia) og fysikals/kjemisk stabilitet (som kan være god langt ut over holdbarhetstiden). Like viktig som holdbarhetsdatoen er de faktiske oppbevaringsbetingelsene; temperatur og lys.
Ved utfellinger av smøremidler, silikon ell. bør dette kunne observeres og det antas at preparatet ble visuelt inspisert før administrasjon. Preparatet har holdbarhet 2 år, som er maks grense for parenteralia (basert på sterilitetssikkerhet). Formuleringen (inkl. emballasjen) er
fysikalsk/kjemisk stabil i denne perioden hvis den oppbevares korrekt. En oppbevaring i 2 år utover dette kan selvsagt ha påvirket preparatet noe, men også her er oppbevaringsbetingelsene essensielle (3).
På produsentens hjemmeside (4) angis det at Septodont lokalanestetika skal lagres ved temperaturer lavere enn 25°C og beskyttet mot lys (pga adrenalinet). Legemiddelet må heller ikke utsettes for frost. Sylindretter som har vært utsatt for frost anbefales det å kaste. Videre heter det at dersom man ønsker å forvarme sylindretten, bør dette gjøres kort tid før bruk. Hvis den varmes for lenge kan en utfellingsreakjson forekomme i væsken hvis smørevoksen på innsiden av glasset smelter. Sylindretter med slik utfelling tyder på at de har vært utsatt for for høy temperatur og må kastes. Sylindretten har silikoniserte stempler. Dette gjør i følge produsenten at de glir lettere slik at man kan utføre en mer jevn/behagelig injeksjon (4).
Fra produsentens norske representant har vi fått følgende tilbakemelding (5): "Det finnes lite dokumentasjon omkring hvordan legemiddelet forandres under ulike betingelser utover holdbarhetsdato. Likevel har Septodonts laboratorier lovet å søke all informasjon som måtte være tilgjengelig om endringer observert under akselererte betingelser. Innefor holdbarhetsdato og korrekt oppbevaring garanterer produsenten at ingen reaksjoner skal forekomme mellom oppløsning og komponenter i sylinder på signifikant nivå. Septodont vil gjerne bistå ved å tilby analyse av preparatet som ble brukt. Hvis sylinderen, eller andre fra samme pakke, fremdeles er tilgjengelig kan vi sende disse til undersøkelse. Dette ville kanskje være den beste fremgangsmåten i dette tilfellet.
Helt uavhengig av denne saken er smerter ved injeksjon som oftest forårsaket av intravasal injeksjon. Det er god prosedyre å aspirere nøye og injisere langsomt for å redusere muligheten for negative effekter ved intravasal injeksjon. Forløpet vil preges av plutselig insettende smerter, ofte klinisk observerbar ischemi i karets utbredelse og kraftig anestesi i det samme området. Ofte vil det vevet man ønsker å bedøve ikke bli affisert da legemiddelet er ført bort av karet.
Sterke smerter kan også selvsagt oppstå ved punktering av arterielle kar. Smerten oppstår som følge av at blod presser seg ut i vevet og det dannes et hematom. Videre kan kanylen ha kommet i direkte kontakt med nervefibre. Enten kan disse skades direkte og mekanisk eller ved dannelse av hematom i nervefiberen eller i umiddelbar nærhet av denne. Intraneuralt hematom vil kunne gi fibrøs tilheling og adhesjoner og således påvirke nervefiberens funksjon.
Alle lokalanestesimidler i kontakt med metaller kan føre til frigivelse av respektive ioner. Når kanylen monteres sammen med sylinder, så starter denne prosessen. Dette gjelder alle typer amidlokalanestetika. Hvis sprøyten blir liggende lenge, vil metallioner fra kanylen tas opp i væsken. Når dette injiseres kan det gi sterke smerter og enkelte ganger ulcerasjoner rundt injeksjonstedet.
Deamed AS mener man bør sende inn preparatet til analyse med detaljert informasjon om hendelsen og avvente resultater derfra. Videre får vi se hva de eventuelt kan fremskaffe av dokumentasjon om endringer i preparatet under akselererte betingelser" (5).
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Septocain Forte. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 31.05.2001).
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 20.4.2005.
- http://www.denamed.no/nyheter.htm
- Torkild Stjernesund, Denamed AS. Personlig meddelelse 12.05.2005.
- 1.amanusensis Solveig Kristensen, Farmasøytisk Institutt. Personlig meddelelse 20.05.05