Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemiddelindusert hypokalemi



Fråga: Henvendelse fra lege angående mannlig pasient, 52 år og som bruker følgende legemidler; Atacand (kandesartan) 16 mg, Adalat Oros (nifedipin) 60 mg, Selo-Zok (metoprolol) 100 mg, Zocor (simvastatin) 40 mg, Albyl-E (acetylsalicylsyre) 75 mg og kaliummikstur (Kajos) 15-30 ml daglig. Pasienten har vedvarende hypokalemi (3,25-3,30). Renal angio viste normale nyrearterier. Aldosteron, kortisol er normale. Legen har sjekket Felleskatalogtekst, men kan ikke finne at ovenstående legemidler kan gi hypokalemi. Han spør derfor om RELIS kan finne noe mer om legemidlene og hypokalemi.

Svar: Normal kaliumhomøostase opprettholdes av flere viktige hormoner. Aldosteron påvirker kaliumomsetningen via dens effekt på utskillelsen av kalium i nyrene, og er det hormonet av størst betydning for regulering av kroppens lagring av kalium. Både insulin og β-adrenerge katekolaminer øker cellulært kaliumopptak ved å stimulere membranbundet Na+/K+-ATPase. Videre stimuleres syntesen av Na+/K+-ATPasen av tyroidea hormoner, noe som forklarer hvorfor pasienter med hypertyroidisme ofte rammes av hypokalemi (1).

Hypokalemi defineres som S-kaliumnivå under 3.6 mmol/l og er i mange tilfeller legemiddelindusert. De legemidlene som er mest kjent for å gi hypokalemi er tiazid og loop-diuretika, som forårsaker kaliumtap ved å øke utskillelsen av kalium i nyrene. β2-agonister og xantinderivater (teofyllin og koffein) kan gi hypokalemi ved å stimulere Na+/K+-ATPasen slik at økt mengde kalium tas opp i cellene fra ekstracellulærvæsken (1).

Ved søk i litteraturen (bl.a. i Micromedex og Medline) finnes det ingen rapporter som tilsier at det er en innlysende sammenheng mellom vedrørende pasients legemidler og hypokalemien.

Kandesartan (Atacand) som er en angiotensin-II reseptor antagonist med selektiv affinitet for AT1-reseptorer, kan som kjent gi en liten økning i S-kaliumnivå (2a). Likeledes er det rapporter på at β-blokkere (metoprolol) i enkelte tilfeller kan gi økt S-kaliumnivå (2b). Videre bruker pasienten Kajos-mikstur som kaliumsubstitusjon, noe som vil kunne forvente å gi økt S-kaliumnivå (3). Når det gjelder simvastatin (Zocor) og ASA (Albyl-e) er det ikke funnet rapporter som tilsier at disse kan påvirke kaliumhomøostasen.

Det eneste legemiddelet som det finnes rapporter på at kan gi hypokalemi er nifedipin (Adalat Oros). Tre kasus-rapporter hevder at nifedipin (eller en annen kalsiumantagonist av typen 1,4-dihydropyridin) er årsak til hypokalemi (4-6). Det ene tilfellet dreier seg om en 56-årig mann som behandles med 40 mg nifedipin daglig for angina. Etter to uker observeres hypokalemi hos mannen og nifedipin seponeres, noe som da får kaliumnivået til å stige til det normale. Reeksponering en måned senere ga på nytt et fall i mannens S-kaliumnivå (4). I WHOs bivirkningsdatabase* er det for øvrig registrert 64 rapporterte tilfeller av hypokalemi som bivirkning av nifedipin (7). Samtidig som enkelte rapporter kan tyde på en sammenheng mellom kalsiumantagonister og hypokalemi, ble det i en hypertensjonsstudie ("Treatment of Mild Hypertension Study") deriomt ikke sett endringer i S-kalium hos pasientene som ble behandlet med amlodipin sammenliknet med placebo (8).

Dersom kalsiumantagonister kan gi hypokalemi hevder noen kilder at dette dreier seg om en klasseeffekt av de kar-selektive 1,4-dihydropyridinderivatene (9). Studiene som er gjennomført for undersøke dette er imidlertid små og derfor av mindre god kvalitet. Videre synes det som det er en viss uenighet om hvilken mekanisme som ligger bak en eventuell hypokalemi. En kilde hevder at kalsiumantagonister kan gi hypokalemi b.la ved å potensiere adrenalins effekt på β2-reseptorer (9), mens andre igjen hevder nifedipin har en effekt på RAAS (renin-angiotensin-aldosteron systemet) (10).

Forfatterne av artikkelen som hevder at kalsiumantagonister kan gi hypokalemi via det adrenergesystemet, konkluderer med at samtidig administrasjon med en β-blokker vil kunne være nyttig dersom hypokalemi observeres (9). Pasienten i dette tilfellet bruker metoprolol og ville derfor lite sannsynlig ha opplevd nifedipin-indusert hypokalemi dersom dette skjedde via en adrenergeffekt.

I følge litteraturen kan en av konsekvensene av hypokalemi hos behandlede hypertonikere være uheldige kardiovaskulære effekter som ikke er knyttet til arytmier og plutselig død (11).

Konklusjon
Det må ansees som lite sannsynlig at pasientens hypokalemi i dette tilfellet skyldes legemidler. Pasienten bør utredes videre for eventuelle andre årsaker til hypokalemien.

*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.

Referenser:
  1. Gennari FJ: Hypokalemia. N Engl J Med. 1998 Aug 13;339(7):451-8.
  2. Klasco RK (Ed): (a) Candesartan (b) Metoprolol (Drug Consult). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (07.07.2005).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Kajos. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 12.03.02).
  4. Tishler M, Armon S: Nifedipine-induced hypokalemia. Drug Intell Clin Pharm. 1986 May;20(5):370-1. (Abstract)
  5. Popiliev I <I>et al</I>: Hypokalemia caused by nifedipine. Vutr Boles. 1990;29(3):126-9. (Abstract)
  6. Sugawara H <I>et al</I>: Case of primary aldosteronism presenting hypokalemic myopathy induced by benidipine hydrochloride; a dihydropyridine calcium channel blocker. Rinsho Shinkeigaku. 2000 May;40(5):446-51. (abstract)
  7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk (07.07.2005).
  8. Neaton, JD <I>et al</I>: Treatment of Mild Hypertension Study. JAMA 1993; 270: 713-724.
  9. Mimran A <I>et al</I>: Effects of calcium antagonists on adrenaline-induced hypokalaemia. Drugs. 1993;46 Suppl 2:103-7.
  10. TM Fiad <I>et al</I>: Effects of nifedipine treatment on the renin-angiotensin-aldosterone axis. J Clin Endocrinol Metab, 1997;82(2): 457-460.
  11. Landmark K: Hypokalemi kan påskynde utviklingen av cerebro- og kardiovaskulær sykdom. Tidskr Nor Lægeforen 2002; 122: 499-501.