Frågedatum: 2005-11-23

RELIS database 2005; id.nr. 3522, RELIS Vest

Kombinasjon av Reminyl og Ebixa

Fråga: Er der noen erfaring fra å kombinere behandling med Reminyl (galantamin) og Ebixa (memantin)? Kontraindikasjoner? Evt å passe på/se opp for noe spesielt under slik kombinasjon? Henvendelse fra en sykehjemslege.

Svar: Galantamin
Galantamin (Reminyl) er en selektiv, kompetitiv og reversibel hemmer av acetylkolinesterase. I tillegg forsterker galantamin effekten av fysiologisk tilgjengelig acetylcholin på nikotinreseptorene, sannsynligvis ved binding til et allosterisk sete på reseptoren. Som konsekvens av dette oppnås en økt aktivitet i det kolinerge systemet med bedring i de kognitive funksjoner hos pasienter med Alzheimer's sykdom (1a).

Memantin
Memantin (Ebixa) er en spenningsavhengig, ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist med moderat affinitet. Den blokkerer virkningen av patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon. Bakgrunnen for denne behandlingen er at det i økende grad er bevis for at svikt i glutamaterg neurotransmisjon, særlig ved NMDA-reseptorer, bidrar til både symptomatikk og sykdomsutvikling i neurodegenerativ demens (1b).

Kombinasjonsbehandling
Rasjonalet for kombinasjonsbehandling av Alzheimer's sykdom er at patogenesen er sammensatt, noe som gjør at angrepspunktene kan være flere. Dokumentasjon vedrørende kombinasjonsbehandling av Alzheimer's sykdom er imidlertid til dels sparsom. I en oversiktsartikkel publisert tidligere i år, så forfatterne på dokumentasjonen av ulike kombinasjonsbehandlinger for Alzheimer's sykdom (2). Her refereres det blant annet til en randomisert, placebokontrollert studie (RCT) av Tariot og medarbeidere (3). Etter det RELIS kan se, er denne studien per dags dato den eneste av sitt slag som der man har sett på effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og NMDA-reseptorantagonist.

I den aktuelle studien så man på effekten av legge til memantin til behandlingen med kolinesterasehemmeren donepezil hos 404 pasienter med MMS score mellom 5 og 14 (moderat til alvorlig Alzheimer's sykdom). Studieperioden gikk over 24 uker og dens primære mål var å se på pasientenes endringer i Severe Impairment Battery (SIB) og AD Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL19) sammenliknet med baseline. Hos de pasientene som ble randomisert til tilleggsbehandling med memantin, ble dosen gradvis titrert opp til 20 mg per dag.

Pasientene i armen som fikk både donepezil og memantin viste signifikant forbedring i kognisjon (SIB) og aktiviteter knyttet til daglig gjøremål (ADCS-ADL19) sammenliknet med gruppen som fikk donepezil og placebo. Det ble også vist en signifikant forbedring av sekundære endepunkt (CIBIC-Plus, NPI og BGP Care Dependency Subscale) i gruppen som fikk donepezil og memantin. Videre er det sagt kombinasjonen av legemidlene, forutsatt brukt under rette forhold (stabilisert på dosen av donepezil i mer enn 3 måneder, oppfølging av omsorgspersoner med mer), er å anse som trygg. Forvirring var den eneste bivirkningen som opptrådte i minst 5 % av pasientene behandlet med memantin og der insidensen var fordoblet sammenliknet med placebo. Memantin ble seponert hos 4 av 16 pasientener som opplevde forvirring (3). En av begrensningene ved studien er at det vil være usikkert hvorvidt resultatene kan generaliseres til andre kolinesterasehemmere som f.eks galantamin. En annen studie hevder imidlertid at toleransen ikke ble påvirket når donepezil eller andre kolinesterasehemmere ble lagt til regimet med memantin og vice versa (2,3). Videre har kliniske studier blant friske frivillige vist at det ikke er risiko for farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner av kombinasjonen med memantin og donepezil (3).

Studien til Tariot og medarbeidere viser tildels lovende resultater, men har også blitt møtt med en noe skepsis i fagmiljøene (4,5). Blant annet er det sagt at de kognitive forbedringene hos gruppen som fikk kombinasjonen med donepezil og memantin ikke er bedre enn det som er sett ved monoterapi med memantin (4). Per dags dato mangler det dokumentasjon for at kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og NMDA-reseptorantagonist har effekt på harde endepunkt som institusjonalisering og mortalitet. Dette er variabler som følgelig vil ha innvirkning på farmakoøkonomiske vurderinger (kost-nytte) av kombinasjonen.

Konklusjon
Dokumentasjonen av behandling av Alzheimer's sykdom med kombinasjon av kolinesterasehemmer og NMDA-reseptorantagonist er til dels mangelfull. Foreløpig foreligger det mest data om kombinasjonen av donepezil og memantin til behandling av moderat til alvorlig sykdom. Dersom man i dette tilfellet velger å legge til memantin i behandlingen bør dosen gradvis titreres opp og pasienten bør følges nøye opp spesielt med hensyn på forvirring.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Reminyl (Sist endret: 24.08.2005). Ebixa (Sist endret: 19.04.2005) http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler
2. Xiong G, Doraiswamy PM. Combination drug therapy for Alzheimer's disease: what is evidence-based, and what is not? Geriatrics 2005;60(6):22-6. Review.
3. Tariot PN, Farlow MR et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291(3):317-24.
4. Farlow MR. Combination drug therapies for AD: progress is slow, but we must keep trying. Geriatrics 2005;60(6):13-4.
5. Finucane TE. Memantine for patients with Alzheimer disease. JAMA 2004;291(14):1695; author reply 1695.