Frågedatum: 1996-11-15

RELIS database 1996; id.nr. 355, RELIS Vest

Leponex, Tegretol og benmargsdepresjon

Fråga: Kombinasjonsbehandling med Leponex (klozapin) og Tegretol (karbamazepin). Risiko for benmargsdepresjon? Henvendelse fra en overlege ved en medisinsk avdeling. Legen har fått en henvendelse fra en kollega ved psykiatrisk avdeling med en pasient som bruker Litarex (litium) 3 tbl. x 2, Leponex (klozapin) 200 mg + 300 mg, Tegretol (karbamazepin) 400 mg vesp og Oxytetral (oxytetracyklin) 250 mg + 500 mg. Ifølge Felleskatalogen skal det være risiko for granulocytopeni og agranulocytose både ved bruk av Leponex og ved bruk av Tegretol. Spørsmålet er om en kombinasjon av disse medikamentene er spesielt risikabelt?

Svar: Begge disse medikamentene er oppgitt å kunne forårsake benmargsdepresjon med granulocytopeni og agranulocytose som resultat (1a,1b). Imidlertid oppgis dette som en vanlig bivirkning for klozapin (> 1/100), mens en alvorlig bivirkning som agranulocytose regnes som sjelden (< 1/1000) for karbamazepin (2).

Agranulocytose forårsaket av klozapin opptrer ofte i løpet av de første 18 ukene av behandling, og regelmessig hematologisk kontroll er anbefalt (1,2). Tilstanden er reversibel, men fatal utgang er rapportert. Normalt blodbilde oppnås innen ca. 2 uker etter seponering (2).

En additiv depressiv effekt på benmarg ved kombinasjon av klozapin og karbamazepin er foreslått, men dokumentasjon om dette er mangelfull (3). Det foreligger en rapport om et fatalt tilfelle av agranulocytose hos en 45 år gammel pasient som brukte litium, karbamazepin, klonazepam og benztropin, og som startet behandling med klozapin. Forfatterne påpeker at litium, klonazepam og karbamazepin kan ha effekter på benmargen foruten klozapin. Pasientens død skyldtes muligens ikke bare klozapin alene, men at de andre medikamentene kan også ha spilt en rolle (4). Flere kilder hevder at klozapin ikke bør kombineres med andre legemidler som kan forårsake benmargsdepresjon som f.eks. karbamazepin (1a,3).

Det synes å være en assosiasjon mellom visse HLA-typer og utvikling av agranulocytose ved klozapin behandling (3). En genetisk disposisjon kan derfor spille en rolle for utvikling av denne bivirkningen.

En farmakokinetisk interaksjon mellom klozapin og karbamazepin er også rapportert (5). Karbamazepin er en induktor av mikrosomale enzymsystemer som omsetter flere typer legemidler. Kombinasjonsbehandling kan derfor gi reduserte plasmanivåer av klozapin. Seponering av en samtidig karbamazepinbehandling kan gi økning i plasmakonsentrasjon av klozapin (1a). En rapport beskriver to pasienter som fikk økte plasmakonsentrasjoner av klozapin når samtidig behandling med karbamazepin ble seponert. Induksjon av klozapin-metabolisme pga. karbamazepin kan delvis medieres via CYP3A4 (cytochrom P-450 enzym) (6). Ved endring av samtidig karbamazepinbehandling bør man derfor kontrollere plasmakonsentrasjon av klozapin, og evt. regulere dosering hvis påkrevd.

Konklusjon
En additiv depressiv effekt på benmarg ved kombinasjon av klozapin og karbamazepin kan ikke utelukkes. Enkelte kilder vil derfor ikke anbefale kombinasjonen. Hvis kombinasjon av disse medikamentene er påkrevd, bør pasientene følges klinisk med regelmessige hematologiske kontroller evt. supplert av plasmakonsentrasjonsbestemmelser hvis medikasjon endres.

1. Felleskatalog 1996/97: 704-8(a), 1227-318b).
2. FASS. Läkemedel i Sverige 1996: 627-8(a), 992-4(b).
3. Drugdex. Drug Evaluations. Carbamazepine. Clozapine. Micromedex database 1974-1996; vol. 90.
4. Gerson SL et al. Polypharmacy in fatal clozapine-associated agranulocytosis. Lancet 1991; 338: 262-3.
5. Raitasuo V et al. Carbamazepine and plasma levels of clozapine. Am J Psychiatry 1993; 150: 169.
6. Jerling M et al. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monitoring 1994; 16: 368-74.