Frågedatum: 2006-05-11

RELIS database 2006; id.nr. 3803, RELIS Vest

Vurdering av ketobemidon og morfin

Fråga: Ønsker fornyet utredning og referanser på farmakologiske forskjeller mellom morfin og ketobemidon iv/im, jfr RELIS utredning 2001 nr. 276. Gjelder generell smertelindring ved sykehusbehandling og eventuel skifte fra ketobemidon til morfin ved et sykehus. Fra sykehuslege.

Svar: Ketobemidon er, som spørsmålsstiller anfører, sammenlignet med morfin i en tidligere RELIS-utredning (1). Som det angis i nevnte utredning, er ketobemidon i liten grad blitt gjenstand for systematiske studier, og de som foreligger er i all hovedsak utført før nevnte utredning ble laget i 2001.

Det er utført søk i tilgjengelige databaser, og det ble funnet noen nyere publikasjoner som kaster lys over metabolismen av ketobemidon, samt en randomisert, kontrollert studie som sammenligner den analgetiske effekten av ketobemidon og morfin postoperativt hos barn. Det ble ikke funnet nyere artikler som belyser effekten av at både ketobemidon og den antikolinerge komponenten 3-dimetylamino-1,1-difenylbuten-(1)-hydroklorid synes å være non-kompetitive NMDA reseptor antagonister (1,8).

Den svenske forening for anestesi og intensivpleie, SFAI, har utgitt retningslinjer for smertebehandling hos barn. I denne heter det at ketobemidon er ekvipotent med morfin og viser et lignende bivirkningsmønster. Dokumentasjonen når det gjelder ketobemidon sies å være sparsom, men at det foreligger stor klinisk erfaring ved bruk hos barn. Ketobemidon angis å være et alternativ til morfin ved opioidrotasjon (2a). SFAI har også utgitt retningslinjer for postoperativ smertebehandling. I disse retningslinjene er ikke ketobemidon omtalt; av opioidene er kun morfin, fentanyl og sufentanil omtalt (2b).

I en artikkel i Tidsskrift for den norske lægeforening, om bruk av opioider mot sterke kreftrelaterte smerter, heter det at det ikke er funnet sikre forskjeller i smertelindring og bivirkninger mellom ulike sterke opioider. Fordi morfin er det mest utprøvde og studerte opioidet, anbefales fortsatt dette medikamentet som førstevalg (3). I en annen norsk kilde heter det at ketobemidon har omtrent samme effekt og virkningstid som morfin. Den antikolinerge komponenten i spesialpreparatet Ketogan kan forsterke den munntørrheten som opioider gir (8).

Ketobemidon omdannes i leveren til en rekke metabolitter, herunder norketobemidon, hydroksyketobemidon, metoksyketobemidon og deres glukuroniderte konjugater (4,5). Omtrent 50% av metabolismen ser ut til å være mediert via oksidative reaksjoner med N-demetylering som den kvantitativt dominerende metabolismevei. Det angis at opp til 20% av en oral dose utskilles som norketobemidon.

I en farmakokinetisk studie fant man at metabolismen av ketobemidon ikke er avhengig av hverken CYP2D6 eller CYP2C19 (4), mens man i en annen studie fant at CYP2C9 og CYP3A4 derimot spiller en vesentlig rolle i metabolismen (5). I en tredje farmakokinetisk studie ble ketobemidon gitt til 17 pasienter i en intensivavdeling (6). Pasientene fikk enten en enkelt intravenøs dose (0.04 mg/kg) eller en oral dose på 5 mg. Plasmakonsentrasjonenen som ble målt viste stor interindividuell variasjon innen gruppene, med størst variasjon hos de kritisk syke pasientene. Det anbefales derfor individuell dosering basert på klinisk respons og bestemmelse av plasmanivåer hos denne pasientgruppen (6). En av pasientene, som brukte rifampicin mot lungebetennelse, viste en særlig hurtig eliminasjon av ketobemidon. Ettersom rifampicin er en kraftig induktor av CYP3A4 samsvarer dette med at CYP3A4 er funnet å spille en vesentlig rolle i metabolismen av ketobemidon.

I en randomisert, kontrollert klinisk studie (7) sammenlignet man den analgetiske effekten av ketobemidon og morfin postoperativt hos barn. Seksti barn i alderen 6-16 år som skulle gjennomgå elektiv kirurgi (ortopedisk eller abdominal) ble randomisert til enten ketobemidon 1 mg/ml eller morfin 1 mg/ml administrert via pasientkontrollert inntak (patient-controlled analgesia consumption, PCA). Fire barn i morfin-gruppen og ett barn i ketobemidon-gruppen hadde bivirkninger som førte til seponering av behandlingen; ett barn i hver gruppe på grunn av respiratorisk depresjon og tre barn i morfin-gruppen pga sedasjon og kløe. Man fant at ketobemidon var ekvipotent med morfin, og det ble ikke funnet signifikante forskjeller i forekomst av bivirkninger mellom gruppene (7).

Konklusjon
Det er ikke funnet dokumentasjon som rokker ved konklusjon i tidligere utredning. Dokumentasjonen for ketobemidon er sparsom, men tyder på at ketobemidon er ekvipotent med morfin og har et relativt likt bivirkningsmønster. Fordi morfin er det mest utprøvde og studerte opioidet, anbefales fortsatt dette medikamentet som førstevalg. Ketobemidon elimineres av CYP3A4 og CYP2C9, med betydelig individuell variasjon. Monitorering av plasmanivåer av ketobemidon anbefales hos kritisk syke pasienter.

1. RELIS database 2001; spm.nr. 276, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård. a) SFAI:s riktlinjer för smärtbehandling hos barn - akut och postoperativ smärta. b) SFAI:s riktlinjer för postoperativ smärtbehandling. http://www.sfai.se/sfai1.htm
3. Borchgrevink PC. et al. Bruk av opioider mot sterke kreftrelaterte smerter. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 337-8.
4. Al-Shurbaji A, Sawe J. The pharmacokinetics of ketobemidone are not affected by CYP2D6 or CYP2C19 phenotype. Eur J Clin Pharmacol. 2002; 57 (12): 877-81.
5. Al-Shurbaji A, Tokics L. The pharmacokinetics of ketobemidone in critically ill patients. Br J Clin Pharmacol. 2002; 54 (6): 583-6.
6. Yasar U. et al. Ketobemidone is a substrate for cytochrome P4502C9 and 3A4, but not for P-glycoprotein. Xenobiotica. 2005; 35 (8): 785-96.
7. Jylli L. et al. Comparison of the analgesic efficacy of ketobemidone and morphine for management of postoperative pain in children: a randomized, controlled study. Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 (10): 1256-9.
8. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (18.5.2006).