Frågedatum: 2006-07-10

RELIS database 2006; id.nr. 3886, RELIS Vest

Dosering av Sandimmun Neoral

Fråga: Kan Sandimmun Neoral (ciklosporin) gis som èn daglig dose? Gjelder behandling hos pasienter med revmatoid artritt i doser på 2,5-5 mg/kg/døgn. Fra en farmasøyt.

Svar: Sandimmun Neoral er en farmasøytisk formulering av virkestoffet ciklosporin basert på mikroemulsjonprinsippet. Denne nye formuleringen reduserer variabiliteten av de farmakokinetiske parametre, og gir doselineær ciklosporineksponering med en mer konsistent absorbsjonsprofil og mindre påvirkning av samtidig matinntak. Formuleringen er et mikroemulsjon prekonsentrat, og farmakokinetiske og kliniske studier har vist at korrelasjonen mellom "trough" konsentrasjon og eksponering for ciklosporin er mye høyere når ciklosporin gis som Sandimmun Neoral enn når det gis som Sandimmun (1).

Det har vist seg at måling av konsentrasjon 2 timer etter dosering (C2) er en bedre parameter for styring av dosering av ciklosporin ved organtransplantasjon enn måling av bunnkonsentrasjon før neste dose (2,3). I en kilde heter det at risiko for avstøting av transplanterte organer er relatert til konsentrasjonen av ciklosporin i blodet ved C2 (2). De optimale C2-nivåene er organ-spesifikke; ca 1700 ng/ml i de første 6 månedene etter nyretransplantasjon og rundt 1000 ng/ml ved levertransplantasjon (3). Terapeutisk monitorering av ciklosporin ved C2 er nå klinisk validert ved transplantasjon av nyre, lever og hjerte (4). Det er ikke funnet dokumentasjon som tyder på at dette er av betydning ved behandling av revmatoid artritt.

Biotilgjengeligheten av ciklosporin i Sandimmun Neoral er varierende i området 30-60%. Det er rapportert om store variasjoner i terminal halveringstid for ciklosporin, avhengig av hvilken metode som er benyttet og hvilken populasjon som er undersøkt. Terminal halveringstid varierer fra ca 6 timer hos friske frivillige til 20 timer hos pasienter med alvorlig leversykdom (1).
I preparatomtalen heter det at det er nødvendig med regelmessig bestemmelse av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet for beregning av tilstrekkelig dose hos den enkelte pasient, og at Sandimmun Neoral alltid bør fordeles på 2 doser (1).

Kliniske studier ved revmatoid artritt
I en kilde heter det at dosering ved revmatoid artritt må justeres etter klinisk effekt, ciklosporinkonsentrasjonen i blod, serumkreatinin og evt. blodtrykk. Vanlig startdose er 3 mg/kg kroppsvekt/døgn, maksimal dose er 5 mg/kg/døgn (2). I oversikten over klinisk-kjemiske analyser i brukerhåndboken til Helse-Bergen er det ikke angitt noe sikkert terapeutiske området for ciklosporinkonsentrasjonen i blod ved autoimmune sykdommer (5). Det er ikke funnet studier hvor pasienter som behandles med ciklosporin for revmatoid artritt inntar kun en daglig dose. Heller ikke i noen av studiene som inngår i en Cochrane-analyse av studier med ciklosporin i behandlingen av revmatoid artritt var det dosert en gang daglig (6,7).

Dosering en gang daglig ved organtransplantasjon
I de aller fleste studier som omhandler ciklosporin i forebygging av avstøtningsreaksjoner doseres ciklosporin to ganger daglig.

Det er imidlertid funnet noen studier hvor ciklosporin er gitt som enkeltdoser. I en liten, randomisert studie ble ciklosporin gitt til 54 pasienter som hadde gjennomgått nyretransplantasjon. 28 pasienter fikk ciklosporin en gang daglig, de resterende to ganger daglig. Startdosen var 7-8 mg/kg/døgn, denne ble redusert ukentlig til en vedlikeholdsdose på 3 mg/kg/døgn og justert videre i henhold til serumkonsentrasjonsmålinger. Kliniske og farmakokinetiske parametere ble målt i et år. Man fant signifikant høyere C2 og C4 ved dosering en gang daglig. Det var ikke forskjell mellom gruppene når det gjaldt overlevelse og avstøtning av det transplanterte organ (8).

I en annen studie ble 60 nyretransplanterte pasienter som var stabilisert på en daglig dose med konvensjonell ciklosporin-behandling overført til en daglig dosering av ciklosporin i mikroemulsjon (Neoral). Man fant ved en gjennomsnittlig dose på 206 mg av Neoral at ciklosporinkonsentrasjonen i blodet var 212 mikrogram/l og 132 mikrogram/l etter hhv 12 og 24 timer. Disse konsentrasjonene var noe høyere enn det man gjennomsnittlig oppnådde med inntak av konvensjonell ciklosporin i en daglig dose. Det konkluderes med at skifte til mikroemulsjon gir en mer konsistent og forutsigbar kinetikk for ciklosporin. På grunn av høyere Cmax fikk noen pasienter bivirkninger og måtte redusere dosen. Det anføres at ved en del sentere som utfører transplantasjoner er det standard regime å dosere en gang daglig (9).

Konklusjon
Det er ikke funnet litteratur som belyser behandling av revmatoid artritt med ciklosporin i en daglig dose. Farmakokinetiske data fra bruk av ciklosporin i mikroemulsjon etter organtransplantasjon tyder likevel på at dosering i en daglig dose sannsynligvis vil gi tilfredsstillende ciklosporinkonsentrasjon gjennom døgnet. Behandlingen må dessuten justeres etter klinisk effekt, bivirkninger, serumkreatinin og eventuelt blodtrykk.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Sandimmun Neoral. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 31.8.2005).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (12.7.2006).
3. Ponticelli C. Generic cyclosporine: a word of caution. J Nephrol. 2004;17 Suppl 8: S20-4.
4. Citterio F. Evolution of the therapeutic drug monitoring of cyclosporine. (abstract) Transplant Proc.2004; 36 (2 suppl): 420S-425S.
5. Medisinsk servicedivisjon, Helse Bergen. Brukerhåndbok, veiledning for rekvirenter. 2004: 121.
6. Gremese E. Ferraccioli GF. Benefit/risk of cyclosporine in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2004; 22 (5 Suppl 35): S101-7.
7. Wells G et al. Cyclosporine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001083.
8. Tarantino A et al. Is cyclosporine in renal-transplant recipients more effective when given twice a day than in a single daily dose? Transplantation. 2004; 78(5): 675-80.
9. Schadeli F et al. Population pharmacokinetic model to predict steady-state exposure to once-daily cyclosporin microemulsion in renal transplant recipients. Clin Pharmacokinet. 2002; 41(1): 59-69.