Kandesartan og fosterskader
Fråga: En lege etterspør generell informasjon om kandesartan, bruk av dette under svangerskap og eventuelt skadelige virkninger på fosteret.
Svar: Renin-angiotensinsystemet (RAS) er viktig i den fysiologiske prosessen som opprettholder blodtrykket hos mennesker. Imidlertid kan RAS ved patologiske tilstander være med og bidra til utviklingen av kardiovaskulær og renal sykdom. Angiotensin-II (A-II), hovedeffektoren i dette systemet, dannes ved at det i all hovedsak biologisk inaktive angiotensin-I omdannes ved hjelp av angiotensin converting enzyme (ACE). A-II virker ved å indusere vasokonstriksjon, aldosteronsekresjon fra binyrer, remodellering av vaskulær glatt muskulatur og ved å øke natrium - og væskeretensjon i renale tubuli. Alle disse faktorene bidrar til å øke blodtrykket, og skjer i hovedsak gjennom binding av A-II til A-II type 1 reseptorer (AT1).
ACE-hemmere har i en del år vært vanlig i behandling av hypertensjon, andre kardiovaskulære tilstander, nyresykdommer og forebyggende mot hjerteinfarkt. Disse virker altså ved å omdannelsen av A-I til A-II. Imidlertid har denne medikamentgruppen vist seg å gi en del plagsomme bivirkninger ved at de også har effekt på enkelte andre prosesser i organismen. Ettersom hemming av RAS har vist seg å være en effektiv og relativt sikker måte å behandle kardiovaskulære sykdommer på, ble non-peptide angiotensin-II-reseptor-antagonister utviklet. Disse hemmer RAS på en annen måte, ved å interagere med aminosyrer på det transmembrane domenet av A-II-reseptoren og derved fortrenge A-II, virker de som antagonister på A-II og dennes effekter (1).
Kandesartan er en angiotensin II-reseptor-antagonist, uten agonistaktivitet, selektiv for AT1-reseptorer, med sterk binding til og langsom atskillelse fra reseptoren. De senere år har kandesartan vært hyppig i bruk ved hypertensjon og hjertesvikt. Kandesartan binder seg ikke til eller blokkerer andre kjente hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige i kardiovaskulær regulering. Antagonismen av angiotensin II-reseptorer resulterer i en doserelatert økning i plasmareninnivået, av angiotensin I- og angiotensin II-nivået og en reduksjon av plasmaaldosteron-konsentrasjonen. Preparatet forårsaker en doseavhengig, langtidsvirkende reduksjon i det arterielle blodtrykket. Den antihypertensive virkningen skyldes minsket systemisk perifer motstand, mens hjerterytme, slagvolum og minuttvolum ikke blir påvirket. Hos pasienter med hjertesvikt og nedsatt systolisk venstre ventrikkelfunksjon, reduserer kandesartan systemisk vaskulær motstand og "pulmonary capillary wedge pressure/ PCWP" (innkilt lungearterietrykk) , øker plasmareninaktivitet og angiotensin II-konsentrasjon, og reduserer aldosteronnivået (2).
Medikamentet har lav molekylvekt, og antas å passere placenta (3). Medikamentet er kontraindisert i svangerskap, og det er særlig ved bruk i annet og tredje trimester det er sett fosterskader. Det er sett minst 15 kasus på verdensbasis som beskriver varierende grad og varierende kombinasjoner av:
Oligohydramnion/nyresvikt:
Redusert mengde fostervann er sett i fjorten av de femten tilfellene nevnt over. Neonatal anuri ble observert hos åtte av de elleve spedbarna som var levendefødt. Trolig undertrykkes den føtale nyrefunksjonen ved bruk av A-II-reseptor-antagonister. Forstørrede og hyperekkogene nyrer ble beskrevet hos åtte av tilfellene. Histologisk undersøkelse viste tubulær dysgenesi med fravær eller dårlig differensierte proksimale tubuli. Disse funnene er de samme som man har sett ved bruk av ACE-hemmere sent i svangerskapet, og skyldes trolig nedsatt føtal renal perfusjon. Renal perfusjon er generelt lav hos fosteret, og A-II-mediert arteriell resistans er essensiell for regulering og opprettholdelse av glomerulær filtrasjon og urinproduksjon. Ved bruk av ACE-hemmere eller A-II-reseptorantagonister kan man få føtal hypotensjon og renal hypoperfusjon, noen som igjen vil gi nedsatt glomerulært filtrasjonstrykk og til slutt anuri (1).
Pulmonal hypoplasi
Lungehypoplasi ble sett hos tre av de femten tidligere nevnte fostrene. Ytterligere to hadde respiratorisk besvær. Adekvat fostervannsvolum er av avgjørende betydning for normal lungeutvikling hos fosteret. Mekanismen bak utviklingen av lungehypoplasi er noe uklar, men det har vært foreslått både kompresjon av fosterets thoraxvegg med påfølgende reduksjon i lungevekst og/eller restriksjon av fosterets pustebevegelser såvel som nedsatt intrapulmonært trykk (1).
Skallehypoplasi
Hypoplastiske og dårlig ossifiserte skalleben ble observert hos ni av femten fostre. Mekanismen bak denne misdannelsen er ikke kjent, men en kombinasjon av oligohydramnion og føtal hypotensjon med påfølgende dårlig perifer perfusjon av overfladisk vev kan være medvirkende årsaker. Føtale membranøse knokler er rikt vaskularisert, og krever høyt oksygentrykk for å vokse. Nedsatt blodflow som følge av nedsatt aktivitet i RAS kan gi redusert oksygenforsyning til dette vevet, med nedsatt mineralisering og ossifisering som følge. I tillegg kan man tenke seg at oligohydramnion kan gjøre at uterin muskulatur lettere vil kunne utøve direkte press mot fosterets skalleben, noe som også kan påvirke ossifiseringen i negativ retning (1).
Andre tilstander
Ekstremitetskontrakturer og ansiktsdeformiteter har vært sett. Dette skyldes trolig oligohydramnion, og er noe man gjerne ser dersom det har vært lite fostervann over lengre tid og tidlig i svangerskapet (1). Hypotensjon, neonatal anemi og hyperkalemi har også vært rapportert (3).
Kandesartan brukt i svangerskapet gir et karakteristisk mønster av fosteranomalier, som også sammenfaller helt med det man har sett ved bruk av ACE-hemmere i svangerskapet. På grunn av dets høye affinitet for AT1-reseptorer, oppstår disse skadene mer sannsynlig i siste to trimestre fordi det før dette kun er utviklet et fåtall AT1-reseptorer i det føtale vev. Det er viktig å merke seg at det her ikke er snakk om en toksisk effekt, men en ren farmakologisk effekt av medikamentet, som altså også virker på fosteret via samme mekanismer som hos mor (4). Fordi det foreligger et begrenset antall kasuistikker på verdensbasis, er det vanskelig å estimere hyppigheten av fosterskader hos kandesartanbrukere, og dermed også å anslå risikoen hos den enkelte pasient (1).
Konklusjon
Kandesartan er en angiotensin-II-reseptor-antagonist som er selektiv for AT1-reseptorer. Medikamentet antas å passere placenta, og ved bruk av denne gruppen medikamenter i svangerskap er det sett oligohydramnion og pulmonal hypoplasi, nyresvikt, skallehypoplasi og kontrakturer i ekstremiteter hos fosteret. Dette antas å skyldes rene farmakologiske effekter av medikamentgruppen. Medikamentet er særlig kontraindisert i andre og tredje trimester, fordi det før dette kun er utviklet et fåtall AT1-reseptorer i det føtale vev.
- Alwan S, Polifka JE, Friedman JM. Angiotensin II receptor antagonist treatment during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005;73:123-30.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Atacand. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 17.06.2005).
- RELIS database 2005, spm 2696 (www.relis.no).
- RELIS database 2006;spm nr. 1906 (www.relis.no).