Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemiddel ved demens og depresjon



Fråga: Kvinnelig pasient, 81 år med klinisk demens (cortical-frontal) og depresjon frå 2005. Vanskelig grensedragning mellom kva som er kva. Aricept (donepezil) starta opp primært for demens, samtidig behandling for depresjon. Pasienten blei klinisk betre. Dei siste 2-3 månader igjen redusert, med bilete klinisk av særlig depressjon. Psykiater starta derfor opp kombinasjon donepezil og Ebixa (memantin), full dose av begge lm. Lege har fått tilbakemelding frå psykiater om å fortløpande vurdere effekt, og lurer i den samanheng på om det er dokumentasjon for at kombinasjon av donepezil og memantin er effektiv ved kortical frontal demens og korleis den forventa effekten og biverknadsbiletet vil vere?

Svar: Donepezil er ein spesifikk og reversibel hemmar av acetylkolinesterase, som er den predominante kolinesterasen i hjernen, og har indikasjon symptomatisk behandling ved Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad (1a). Memantin er ein NMDA-reseptorantagonist som nyttast ved moderat til alvorlig Alzheimers. Memantin modulerar verknaden av patologisk auka spenningsnivå av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon (1b). Donepezil og memantin representerer dei to medikamentelle behandlingsprinsippa som i dag er aktuelle ved Alzheimers sjukdom: symptomatisk behandling ved betring av kolinerg transmisjon i hjernen og bremsing av nevronskadar.

RELIS har tidlegare sett på dokumentasjonen som føreligg for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmarar og memantin ved Alzheimers (2). Utgreiinga sendast med som vedlegg. I studiet omtala i denne utgreiinga har ein sett på effekten av memantin hos pasientar med moderat til alvorlig grad av Alzheimers som allereie blei behandla med donepezil. Det primære målet var å vurdere endringar hos pasientane i forhold til kognisjon og daglegdagse gjeremål. Studiet konkluderar med at hos pasientar med moderat til alvorleg grad av Alzheimers (mini mental score (MMS) frå 5-14) som står på stabil dosering av donepezil, resulterte tillegg av memantin i signifikant betring i kognisjon, daglegdagse gjeremål, oppførsel og heilskapleg resultat samanlikna med pasientar som fekk placebo i staden for memantin. Kombinasjonen av medikament var godt tolerert (2).

Etter det vi kan sjå føreligg det ingen studium føretatt etter førre utgreiing. Imidlertid har det i ettertid blitt publisert fleire post-hoc analysar der ein har nytta seg av data frå studiet nemnt i referanse 2. I ei av desse reanalysane har ein ved hjelp av statistiske verktøy meir inngåande teke føre seg effekten av tillegg av memantin på den generelle oppførselen hos Alzheimerspasientane. Analysen konkluderar med at tilleggsbehandling med memantin reduserte agitasjon, aggresjon, irritabilitet og forstyrringar i appetittmønsteret. Hos pasientar som var agiterte i utgangspunktet reduserte tillegg av memantin aggresjonen, og hos pasientar som i utgangspunktet ikkje var agiterte, forseinka memantin debuten av aggresjon (3). Ei anna reanalyse har sett meir detaljert på den kognitive responsen ved tillegg av memantin til donepezil. Her konkluderast det med at ein ser ein effekt av memantin på minne, språk, visuospatielle og tolkande ferdigheiter (4). Ei tredje reanalyse av same originalstudium har undersøkt kva effekt memantin hadde på daglegdagse gjeremål. Forfattarane skriv at memantin kan influere på det generelle funksjonsnivået hos Alzheimerspasientar og på dei kognitive prosessane som ligg til grunn for utføringa av daglegdagse gjeremål (5). Det støttast i alle reanalysane opp om konklusjonen som føreligg frå originalstudiet. Som nemnt i tidlegare RELIS-utgreiing vart originalstudiet ovannemnte reanalysar er basert på, møtt med ein viss skepsis. Mellom anna vart det påpeika at dei kognitive forbetringane hos pasientane som fekk kombinasjonsterapi med memantin og donepezil ikkje var betre enn det som er sett med memantin i monoterapi. Vidare manglar det per i dag dokumentasjon for at kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmarar og NMDA-reseptorantagonistar har effekt på harde endepunkt som institusjonalisering og mortalitet (2). Ein dansk artikkel publisert i 2006 skriv at det føreligg dokumentasjon for ein betre effekt ved kombinasjonsbehandling med memantin og donepezil hos pasientar med moderat til alvorlig grad av Alzheimers samanlikna med donepezil i monoterapi. Denne artikkelen viser til originalstudiet omtala i referanse 2 (6).

Forvirring er ei mindre vanleg biverknad av memantin (1b). Ved kombinasjonsbehandling med donepezil og memantin er det observert ei auke av denne biverknaden. Forvirring førekom hos 8 % av pasientane som vart behandla med memantin og donepezil, mot 2 % hos dei pasientane som fekk placebo og donepezil (6).

Når det gjeld tryggleiken av kombinasjonen er det i studier hos rotter vist at donepezil potenserer memantin sin nevrotoksiske effekt i hjernen. NMDA-antagonistar har både nevroprotektive og nevrotoksiske eigneksapar, og sistnemnde vert forsterka av visse legemiddel som aukar kolinerg transmisjon. Hos vaksne rotter som fekk administrert memantin i doser rekna for å vere innanfor eit nevroprotektivt doseintervall, gav tillegg av donepezil ein overgang frå ein mild nevrotoksisk reaksjon til ein toksisk reaksjon som spreidde seg og affekterte nevron generelt i hjernen (7). Etter det RELIS kan sjå er det ikkje funne liknande effektar hos menneske.

Dei fleste sjukdommar som fører til demens er progredierande. Det gjer at effekten av legemiddelbehandling kan vere vanskelig å vurdere. Den umiddelbare effekten kan målast som betring av symptom, men verknaden kan også vere stabilisering eller redusert forverring. I klinisk praksis kan ein ved hjelp av ulike testar og spørjeskjema måle betring og stabilisering, men ikkje progrediering (8). Generelt for middel mot demens gjeld det at ved vurdering av effekt må det takast omsyn til kva nivå pasienten ville ha vert på i same periode utan behandling (6). Viss det oppstår tvil om i kva grad ein pasient framleis har effekt av legemiddelbehandling er det i ei kjelde anbefalt å ta ein pause i behandlinga på opp til 4 veker. Viss det då innan dei første vekene skjer ein akselerert progresjon indikerer dette framleis effekt, og det anbefalast at behandlinga vert gjenopptatt (6).

Konklusjon
Dokumentasjonen kring kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmarar og NMDA-reseptorantagonistar ved Alzheimers sjukdom er sparsom. Etter det RELIS kan sjå føreligg det kun èit studium der det er sett på behandling både med donepezil og memantin. Her såg ein forbetringar i kognisjon, daglegdagse gjeremål og eit generelt heilskapleg utfall hos pasientane behandla med memantin i tillegg til donepezil. Forvirring var ei biverknad som førekom hyppigare hos pasientar som vart behandla med denne kombinasjonen av legemiddel, samanlikna med pasienter som fekk donepezil og placebo. Dyrestudier har vist at donezepil potenserer memantin sin potensielle nevrotoksiske effekt, men det er usikkert kva tyding dette har ved bruk hos menneske. Ved vudering av effekt av legemiddelbehandling mot demens kan ein sjå på betring av symtpom, stabilisering eller redusert forverring av tilstand.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: Aricept (sist endra: 30.08.2005), b: Ebixa (sist endra: 27.04.2006). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler.
  2. RELIS database 2005; spm.nr. 3522, RELIS Vest. (www.relis.no).
  3. Cummings JL et al. Behavioral effects of memantine in Alzheimers disease patienst receiving donepezil treatment (abstract). Neurology 2006; 67 (1): 57-63.
  4. Schmitt FA et al. Cognitive response to memantine in moderate to severe Alzheimer disease patients already receiving donepezil: An exploratory reanalysis (abstract). Alzheimer Dis Assoc Disord 2006; 20 (4): 255-62.
  5. Feldman HH et al. Activities of daily living in moderate-to-severe Alzheimer disease: An analysis of the treatment effects of memantine in patients receiving stable donepezil treatment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006; 20 (4): 263-8.
  6. Johannsen P. Medicinsk behandling af Alzheimers sygdom. Ugeskr Læger 2006; 168 (40): 3424-8.
  7. Creeley CE. Donepezil markedly potentiates memantine neurotoxicity in the adult rat brain (abstract). Neurobiol Aging 2006; epub ahead of print.
  8. Engedal K. Effekt av legemidler mot demens. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 12 (124): 1641-2.