Tramadol, metabolisme og bivirkninger
Fråga: En tidligere stort sett frisk kvinne har fått en kraftig reaksjon etter for første gang å ha tatt 50 mg tramadol (Nobligan). Hun reagerte morgenen etter inntak med somnolens, ustøhet og hodepine, og følte seg nummen i alle ekstremiteter. Hun har tidligere også reagert ved inntak av mianserin (Tolvon) og penicillin. Kan det være snakk om en avvikende legemiddelmetabolisme? Fra en sykehuslege.
Svar: Tramadol, et sentraltvirkende analgetikum, er strukturelt beslektet med morfin og kodein og består av to enantiomerer. Begge disse bidrar til den analgetiske effekten via ulike mekanismer. (+)-tramadol og den aktive metabolitten (+)-O-desmetyl-tramadol (M1) virker begge som agonister på µ-opioidreseptoren. (+)-tramadol hemmer serotoninreopptak og (-)-tramadol hemmer noradrenalinreopptak, noe som øker hemmingen av smerteoverføring i ryggmargen. Tramadol metaboliseres hovedsaklig ved O- og N-demetylering og ved konjugeringsreaksjoner som danner glukuronider og sulfater. O-demetyleringen av tramadol til M1, den viktigste aktive metabolitten med analgetisk effekt, katalyseres av CYP2D6, mens N-demetylering katalyseres av CYP2B6 og CYP3A4 (1).
Tramadol har vist seg å variere mye i sine farmakokinetiske egenskaper. En del av dette skyldes trolig CYP-polymorfisme. O- og N-demetylering såvel som renal eliminasjon er stereoselektive, i tillegg er det også vist forskjeller i konsentrasjon mellom plasma og virkested. Farmakodynamiske interaksjoner mellom de to enantiomerene av tramadol og metabolittene kan også forekomme (1). Dette gjør altså tramadol til et medikament som kan gi relativt store interindividuelle forskjeller mht farmakokinetikk, bivirkninger og analgetisk effekt.
CYP2D6 spiller altså en viktig rolle i metabolismen av tramadol. Dette er et enzym som er gjenstand for genetisk polymorfisme. Det er påvist genmutasjoner som fører til total mangel på eller redusert enzymaktivitet, i tillegg til en genotype med flere enn to genkopier, som gir økt enzymaktivitet. Sistnevnte genotype er ultraraske omsettere, og vil bryte ned legemidler via CYP2D6 raskere enn normalt. I Nord-Europa forekommer ultrarask omsetning via CYP2D6 hos ca 1-2% av befolkningen, mens homozygot langsomme omsettere utgjør ca 7 % av kaukasiere (2).
Det er i RELIS`kilder funnet en kasusbeskrivelse av en 32 år gammel mann. tidligere frisk, uten tidligere kjente allergier eller legemiddelreaksjoner, som etter en initial engangsdose på 100 mg tramadol opplevde ataksi, pupilledilatasjon nummenhet i ekstremiteter, skjelvinger og dysfori. Dette vedvarte i 4 timer etter administrasjon. Pasienten viste seg å være ultrarask omsetter via CYP2D6, og man har antatt at en del av forklaringen på pasientens reaksjon var at han raskt fikk høye konsentrasjoner av den aktive metabolitten O-desmetyl-tramadol (3).
Den aktuelle pasienten opplevde lignende symptomer som pasienten beskrevet over. Svimmelhet, hodepine og døsighet er alle beskrevet som vanlige bivirkninger av medikamentet (4). Det er dermed ikke grunnlag for å tro dette dreier seg om en form for allergisk reaksjon, snarere altså ordinære bivirkninger av preparatet. Hun fikk symptomdebut etter ca elleve timer. Tramadol har en gjennomsnittlig halveringstid på ca 6 timer med maksimal serumkonsentrasjon etter 1-2 timer.
Hun har tidligere opplevd en avvikende reaksjon på mianserin (Tolvon), et medikament som også metaboliseres via CYP2D6, i tillegg til CYP1A2. Det er ikke kjent noen detaljer om denne reaksjonen.
Bivirkninger og terapisvikt forårsaket av CYP-mutasjoner vil alltid skyldes endringer i serumkonsentrasjonen, dvs farmakokinetiske forhold. En serumkonsentrasjonsmåling vil dermed kunne utelukke klinisk relevante CYP-mutasjoner, og bør derfor alltid foretas før en CYP-genotyping (2).
Konklusjon
Pasientens symptomer er beskrevet som vanlige bivirkninger av preparatet, og det synes dermed ikke som om det foreligger en allergisk reaksjon. Reaksjonen kom som følge av en lav dose. Hun har tidligere opplevd å reagere på mianserin, som også metaboliseres via CYP2D6. Man bør derfor ha en mulig CYP-mutasjon i tankene om hun senere skal bruke medikamenter som metaboliseres via dette enzymet. I første omgang bør man da ta serumkonsentrasjonsmålinger for å eventuelt utelukke en klinisk relevant CYP-mutasjon. Dersom man finner uventede serumkonsentrasjoner, kan man eventuelt gå videre med en CYP-genotyping.
- Grond S, Sablotzki A. Clinical Pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet. 2004; 43 (13): 879-923.
- Rudberg I et al. CYP-genotyping ved psykofarmalologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2953-5.
- Gleason PP et al. Debilitating reaction following the initial dose of tramadol. Ann Pharmacother. 1997 Oct; 31 (10): 1150-2.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 05.01.2004).