Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Gilbert`s syndrom og bivirkninger av legemidler



Fråga: Henvendelse fra en allmenpraktiker med en pasient født 1937. Plaget med angst og depresjoner i 20-30 år. Har bl.a. brukt Vival (diazepam), Stesolid (diazepam) og Seroxat (paroxetin). Har i perioder reagert på medisiner med svimmelhet og lanvarige asteni-perioder. Legen forteller at pasienten har kronisk forhøyet bilirubin (ukonjugert), og mistenker at denne har Gilbert`s syndrom. Han ønsker å vite om nedsatt evne til å konjugere også vil påvirke legemiddelmetabolisme hos pasienten, og dermed forårsake bivirkninger.

Svar: Gilbert`s syndrom er en benign arvelig tilstand med ukonjugert hyperbilirubinemi i fravær av strukturell leversykdom eller hemolyse. Syndromet utgjør sannsynligvis en heterogen gruppe av biokjemiske defekter relatert til hepatocellulært opptak, intracellulær binding og konjugering av bilirubin (1-4). En genetisk basis for syndromet er foreslått knyttet til UDP-glucuronyltransferase 1, enten som en defekt direkte i genet eller i promotor-regionen (5). Denne tilstanden (Gilbert `s syndrom) kan teoretisk tenkes å affisere evnen til å konjugere medikamenter eller metabolitter av medikamenter.

Syndromet er blitt diagnostisert på to måter (6). Via redusert kaloriinntak eller en nikotinsyre-provokasjonstest. Ved faste vil man innen 24 timer få en økning i serum av ukonjugert bilirubin. Maksimal verdi sees mellom 24 og 48 timer. Nye immunologiske og biokjemiske metoder for diagnostisering er også foreslått (7).

Studier av medikamentomsetning hos disse pasientene har gitt til dels motstridende resultater (1-4). Et eksempel er omsetning av paracetamol som hovedsakelig elimineres via konjugering til glukuronat. Eliminasjon av paracetamol (acetamiophen) er blitt foreslått å være nedsatt i studier, men dette har så ikke blitt bekreftet i andre studier (4,8). Benzodiazepiner blir enten glukuronidert direkte (oxazepam, lorazepam) eller oksydert før glukuronidering (diazepam) (4). Det er rapportert at clearance av lorazepam og oxazepam ikke ble påvirket av tilstanden (4), mens et studie fant at disposisjon av lorazepam ble påvirket (9). En rapport fant at antipsykotika av fentiazin-gruppen og tricykliske antidepressiva ikke var kontraindisert hos disse pasientene (6). Man har også rapportert at pasienter med syndromet kunne bruke ulike typer av lipid-senkende medikamenter på vanlig måte (10). Det finnes ikke holdepunkter for at p-piller er kontraindisert hos disse pasientene (3).

En rekke av disse studiene har imidlertid hatt et lite antall pasienter eller har omfattet kasus-rapporter. Det er også metodologiske forskjeller mellom studiene. I tillegg så kan pasientene være relativt heterogene mht. hva som forårsaker deres hyperbilirubinemi, og de kan også ha andre enzymatiske defekter som kan tenkes å påvirke deres evne til å eliminere medikamenter. Evne til acetylering av medikamenter (N-actyltransferase) synes f.eks. å være relatert til tilstanden, mens debrisokin omsetning (cytokrom P-450-systemet) synes ikke å være dette (11). Sulfonamider, hydralazin og isoniazid metaboliseres via acetylering. Debrisokin brukes som markør for medikamenter som omsettes via CYP 2D6 (cytokrom P-450 systemet). CYP 2D6 metaboliserer bl.a. en rekke antidepressiva og nevroleptika.

Konklusjon Nærvær av Gilbert`s syndrom er blitt forbundet med endret metabolisme og eliminasjon av visse medikamenter. Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å få et bedre erfaringsgrunnlag mht. metabolismen av ulike medikamenter hos disse pasientene, og den kliniske relevansen dette har. Det er derfor vanskelig å avgjøre om pasientens symptomer skyldes endret omsetning av medikamenter. Serumkonsentrasjonsbestemmelser av aktuelle medikament kan være aktuelt å få utført ved mistanke om legemiddelbivirkninger.

Referenser:
  1. Drugline database (Sverige) 1982; sp. nr. 03158.
  2. Drugline database (Sverige) 1986; sp. nr. 05211.
  3. Drugline database (Sverige) 1991; sp. nr. 08254.
  4. Drugline database (Sverige) 1992; sp. nr. 09173.
  5. Monaghan G et al. Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronyltransferase gene promotor and Gilbert`s syndrome. Lancet 1996; 347: 578-81.
  6. Durst R et al. Idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia (Gilbert`s syndrome) and concurrent psychotropic drug administration. Pharmacopsychiat 1993; 26: 49-52.
  7. Debinski HS et al. UDP-glucuronyltransferase in Gilbert`s syndrome. Pathology 1996; 28: 238-41.
  8. Esteban A, Perz-Mateo M. Gilbert`s disease: a risk factor for paracetamol overdosage? Hepatol 1993; 18: 257-8.
  9. Herman RJ et al. Disposition of lorazepam in Gilbert`s syndrome: effect of fasting, feeding, and enterohepatic circulation. J Clin Pharmacol 1994; 34: 978-84.
  10. Cummings MH, Watts GF. Drug treatment of hypercholesterolaemia in a patient with Gilbert`s syndrome. Ann Clin Biochim 1994; 31: 383-5.
  11. Fengler JD et al. Genetic polymorphism in Gilbert-Meulengracht syndrome (GMS). Zeitschrift fur Gastroenterologie 1993; 31 (suppl. 2): 81-2.
  12. Norsk legemiddelhåndbok 1996-97: 882-3.