Frågedatum: 2007-09-27

RELIS database 2007; id.nr. 4571, RELIS Vest

Klomifen og teratogene effektar

Fråga: Ein pasient har brukt klomifen som ovulasjonsstimulering og det viser seg at ho har blitt gravid og brukt dette preparatet i fleire veker i starten av svangerskapet. Spørsmålsstiller kjenner til at t.d. linseskader i auget og midtlinjedefektar skapt i embryonalperioden kan vere sideverknader. Har RELIS kjennskap til andre potensielt teratogene effektar?

Svar: Klomifen nyttast for å indusere eggløysing, men bruk er i mange kjelder kontraindisert etter befruktning (1-3). Mesteparten av tilgjengelig litteratur vedrørande eventuelle teratogene effektar omhandlar bruk av klomifen før befruktning. Klomifen har imidlertid ei halveringstid lang nok til at ei viss eksponering av fosteret truleg også førekjem ved korrekt terapeutisk bruk (4-5). Misdanningar som resultat av legemiddelpåverknad kan skje i heile svangerskapet, men er mest uttalt under organogenesen.

Svenske Janusinfo skriv at klomifeninduserte graviditetar har vist ein auka frekvens av svangerskap med meir enn eitt foster, men ein har ikkje sett noko markant auke i førekomsten av misdanningar. Ved graviditetar som har oppstått rett etter behandling med klomifen synast det altså ikkje å føreligge ein risiko for misdanningar hos fosteret som ikkje kan forklarast av andre årsaker eller eigenskapar hos kvinna (6).

I det svenske fødselsregisteret finst det data om 1410 barn av mødrer behandla med klomifen. Av desse hadde 4,3 % ei misdanningsdiagnose, som er noko høgare enn forventa. Det er likevel ikkje noko utprega mønster å sjå blant dei rapporterte misdanningane. Det vart sett to tilfelle av Downs syndrom, ei leppeganesplate kombinert med ventrikkelseptumdefekt, ei ganespalte, eit diafragmabrokk, tre polydaktyliar og tre hypospadiar (som forventa). Tre barn hadde nevralrørsdefektar (eitt anencefali og to spina bifida), mot forventa 0,4. Totalt 16 barn hadde hjartefeil, mot forventa 10. Blant desse var 10 ventrikkelseptumdefektar, ein ventrikkel- og forkammerseptumdefekt, to forkammerseptumdefektar der den eine var hos eit av barna med Downs syndrom, ein kompleks hjartefeil med pulmonalstenose og trikuspidalstenose og to uspesifiserte hjartefeil der ein inkluderte ekstremitetsreduksjon. Av dei totalt 1410 registrerte barna var 10,6 % fødd i svangerskap med meir enn eitt foster, noko som i seg sjølv inneberer ein risiko for misdanningar. Tilsvarande frekvens i normalbefolkninga ligg på rundt 5 % (6).

Den totalt sett noko auka frekvensen av misdanningar er hevda å kunne ha samanheng med den underliggande infertilitetsstilstanden. Janusinfo konkluderer med at om fosteret har blitt eksponert for klomifen i graviditeten kan ein skaderisiko ikkje utelukkast, men den er truleg liten og bør ikkje gje grunnlag for å avbryte graviditeten (6).

Eit anerkjent oppslagsverk for bruk av legemiddel under graviditet (Briggs) skriv at fleire tilfelle av nevralrørsdefektar har vore rapportert etter bruk av klomifen før graviditeten, men ein sikker assosiasjon er framleis ikkje etablert. I ein oversiktsartikkel hevdast det at risikoen for misdanningar hos fosteret når mor har brukt klomifen ikkje er større enn risikoen i normalbefolkninga (3). Fleire andre studium har heller ikkje lukkast i å etablere ein samanheng mellom bruk av klomifen før graviditeten og misdanningar hos fosteret (3,6-7).

Briggs refererer vidare til to svangerskap der utilsikta bruk av klomifen har vore rapportert. Det eine barnet, eksponert for klomifen under 4. svangerskapsveke, hadde lumbosakral meningomyelocele. Det andre barnet vart fødd med øsofagusatresi med fistel, hjartemisdanningar, hypospadi og manglande venstre nyre, men her brukte mor i tillegg metyldopa under heile svangerskapet (3). I eit studium av 229 gjennomførte graviditetar i Michigan frå 1985 til 1992, der 41 av dei nyfødde kan ha blitt eksponert for klomifen i 1. trimester, vart tre (7,3 %) alvorlege misdanningar observert, mot to forventa. Ein av desse var ei kardiovaskulær misdanning (0,5 forventa). Spesifikke data for eventuelle misdanningar som orale spalter, spina bifida, polydaktyli og reduksjon av lemmar var tilgjengelig, men ingen misdanningar i desse kategoriane vart rapportert (3).

Eit fåtals tilfelle av acardius acephalus hos einegga tvillingar har vore observert ved bruk av klomifen før graviditeten. Klomifeninduserte graviditetar er kjent å kunne gje ein auka frekvens av svangerskap med meir enn eit foster, og einegga tvillingar har også i utgangspunktet vore assosiert med ein auka risiko for misdanningar. Ein samanheng mellom bruk av klomifen og acardius acephalus er difor ikkje etablert (3).

Ein mogleg samanheng mellom bruk av klomifen og spontanabort har vore undersøkt, og i eit prospektivt studium vart det sett ein noko høgare frekvens (23,7 % mot 20, 4 %) av spontanabortar i klomifeninduserte graviditetar samanlikna med spontane graviditetar (3).

Det finst også eit fåtals rapportar om nevroektodermale tumorar, inkludert nevroblastom etter maternal bruk av klomifen og andre agens som kan endre hormonnivå tidleg i graviditeten (7). I eit studium med 126 barn vart det sett ein samanheng mellom maternal bruk av klomifen og innsnevring av aorta (coarctatio aortae) (7). Kraniosynostose har også vore postulert å kunne førekomme etter klomifeninduserte svangerskap, men sikre samanhengar mellom bruk av klomifen og ovannemnde misdanningar er ikkje fastsett (7). Andre medfødde misdanningar rapportert der mor brukte klomifen før befruktning inkluderer hydatidemola, syndaktyli, defektar i pigmentering, hemangiom, vedvarande hyperplastisk primær vitreus, retinal aplasi, klumpfot, mikrocefali, ovarial dysplasi, retinopati, fokomeli og hepatoblastom (3-4).

I dyrestudium har ein mellom anna sett hydramnion, ganespalte, katarakt, doserelatert føtal mortalitet, redusert fostervekt og multiple abnormalitetar i genitalia hos mus og rotter når desse vart eksponert for klomifen under embryonalperioden. Hos apekattar har ein ikkje observert misdanningar hos foster eksponert for klomifen. Hos mus har bruk av klomifen før svangerskapet vore assosiert med redusert implantasjonsrate, vekstretardasjon og eksencefali, men det synast at dei to førstnemnde effektane er knytt til redusert livmorfunksjon, heller enn direkte effektar på fosteret (3,7). Det er imidlertid usikkert kva tyding desse observasjonane har for human bruk, då data frå dyrestudium ikkje direkte kan overførast til menneske.

Konklusjon
Behandling med klomifen er kjent å gje ein auka frekvens av svangerskap med meir enn eitt foster, og dette kan i seg sjølv kan utgjere ein viss risiko for fosterskade. Ein har for klomifeninduserte graviditetar ikkje sett ein markant auke i risikoen for misdanningar, men moglegheiter for fosterskade kan likevel ikkje utlukkast. Ei rekke misdanningar er rapportert, men foreløpig finst det ikkje ein sikker eller veldokumentert samanheng mellom desse og bruk av klomifen. Underliggande infertilitetstilstand hos mor kan også tenkast å ha innverknad på misdanningsfrekvensen.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pergotime. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endra: 19.12.2006).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (28.09.2007).
3. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2005; 7th ed.: 346-8.
4. RELIS database 2001; spm.nr. 1590, RELIS Vest. (www.relis.no).
5. Klasco RK (Ed): Clomiphene (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (28.09.2007).
6. Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (28.09.2007).
7. Klasco RK (Ed): Reprotox. Clomiphene. REPRORISK® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (28.09.2007).