Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Postoperativ respirasjonsdepresjon



Fråga: Førespurnaden gjeld ei 86 år gamal kvinne, for fire dagar sidan operert med margnagle etter femurfraktur 2 dagar før. Postoperativt står ho på følgjande medikament: - Albyl-E (acetylsalisylsyre) 75 mg x 1 - Sinequan (doxepin) 25 mg 2 tbl kveld - Zocor (simvastatin) 10 mg x 1 - Duphalac (laktulose) 15 ml x 2 - Glucophage (metformin) 500 mg morgon og kveld - Risperdal (risperidon) 1 mg morgon, 0.5 mg kveld - Paracet (paracetamol)1 g x 4 - Fragmin (dalteparin.) 5000 IE sc x 1 - Tramadol (tramadol) 100 mg x 4 Alle medikament per os og dagleg der ikkje anna er oppgitt. Ikkje fått morfin. Upåfallande postoperativt forløp, reduserte smerter og aukande mobilitet. Morgonen 3 dagar postoperativt blir ho funnen særs sløv, opnar augene ved tiltale, surklete og overfladisk respirasjon, sidelik og god kraft, indifferent plantar bilat, sidelik svak lungelyd ved auskultasjon. Trengande til 3 l/O2 på maske. Luftvegar sikra med kjevegrep. Oppfatta som kritisk sjuk, moglegens moribund. Tilkallar som anestesi og indremedisinar, tingar akutt CT caput mtp slag. Blodgass pH 7.3, pO2 8.5. Det blir av indremedisinar administrert Narcanti og ho vaknar ila 3 minutt til, får god eigen respirasjon, og er attende i habitualmodus i løpet av formiddagen. Vidare utover dagen upåfallande. Medisinerstudent lurer på denne episoden. Spørsmålet vårt er difor om nokon av medisinane over, enten åleine eller i kombinasjon, kan utløyse eit slikt bilete.

Svar: Tramadol er en ikke-selektiv agonist på my-, delta- og kappa-opioidreseptorer med en høyere affinitet til my-reseptoren. Andre mekanismer som kan medvirke til den analgetiske effekt av tramadol, er inhibering av gjenopptak av noradrenalin og stimulering av serotoninfrigjøring (1a). Tramadol er en ren agonist, og beskrives som en svak agonist da den maksimale effekten er mindre enn den for morfin (1a,2).

Tramadol kan gjennom sin effekt på opioidreseptorene gi sedasjon og respirasjonsdepresjon, og nalokson (Narcanti/Naloxone) vil reversere disse effektene (1a). I det aktuelle tilfellet er den raske bedringen etter administrering av nalokson, en sterk indikasjon på at det var opioideffekten av tramadol som forårsaket pasientens tilstand.

Det kan være flere forklaringer til at kvinnen opplevde den antatt kraftige effekten og bivirkninger av tramadol. Kvinnen ble dosert med 100 mg x 4 som er anbefalt maksimaldose og respirasjonsdepresjon har vært rapportert ved terapeutiske doser av tramadol (1a). 90 % av tramadol og dens metabolitter utskilles renalt hvorav 10 % utskilles uomdannet (1a). I en preparatomtale nevnes kun forholdsregler og økt doseringsintervall ved svært nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance =< 5 ml/minutt) (1b), mens det i en annen preparatomtale anbefales nøye titrering av dosen til eldre (over 75 år) og tramadol anbefales ikke ved kreatininclearance < 10 ml/min (1a). Alvorlig respirasjonsdepresjon av tramadol er beskrevet hos en 75 årig mann med redusert nyrefunksjon (3). Spørsmålsstiller har ikke gitt opplysninger om nyrefunksjon til den aktuelle kvinnen, og det er mulig at også lettere redusert nyrefunksjon kan ha ført til redusert utskillelse av tramadol i dette tilfellet.

Tramadol er delvis et prodrug og omdannes til en mer opioidaktiv metabolitt (O-desmetyltramadol) via CYP2D6. Ultraraske metaboliserere (UM) via CYP2D6 kan få høyere nivåer av den mer aktive metabolitten av tramadol (4,5). Tramadol har mange likheter med kodein i forhold til metabolisering og utskillelse og problemer med økte bivirkninger av tramadol hos UM er mulig. Respirasjonsdepresjon etter moderat kodeininntak er beskrevet hos en pasient, som følge av ultrarask metabolisering til morfin, i kombinasjon med redusert N-demetylering av kodein pga CYP3A4-hemming og redusert nyrefunksjon (6). 1-2 personer av 100 kaukasere vil være ultraraske metaboliserere via CYP2D6. En ultrarask metaboliserer vil samtidig ha redusert effekt av doksepin (Sinequan) og risperidon (Risperdal) som begge omdannes til inaktive metabolitter via CYP2D6 (4).

Legemidler som inhiberer enzymet CYP3A4 kan hemme metabolismen av tramadol (N-demetylering), og sannsynligvis også metabolismen av den aktive O-demetylerte metabolitten. Den kliniske effekten av en slik interaksjon er ikke studert (1a). Dette er kun aktuelt i tilfelle kvinnen ble behandlet med en CYP3A4-hemmer inntil nylig, da den enzymhemmende effekten kan vedvare i 1-2 uker etter avsluttet behandling.

Vi finner flere interaksjoner mellom legemidlene pasienten står på postoperativt, men ingen som ser ut å bidra til det kliniske bilde som er beskrevet. Kombinasjonen av doksepin og risperidon øker risikoen for hjertebivirkninger og risperidon kan gi økt konsentrasjon av simvastatin, og dermed økt risiko for muskelbivirkninger. Doksepin og risperidon kan begge senke krampeterskelen og i kombinasjon med tramadol øker risikoen for krampeanfall (1a,7).

Lavt blodsukker eller generelle postoperative reaksjoner kan også ha medvirket til pasientens tilstand.

Kvinnen har hatt en alvorlig reaksjon som kan skyldes tramadol i terapeutiske doser og vi oppfordrer til at tilfellet rapporteres som bivirkningsmelding.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Tramagetic Retard (Sist endret: 05.06.2002), b) Tramadol Ratiopharm (Sist endret: 24.08.2005). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler.
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007;1175.
  3. Barnung SK, Treschow M et al. Respiratory depression following oral tramadol in a patient with impaired renal function. Pain 1997 May;71(1):111-2.
  4. Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (13.11.2007).
  5. Stamer UM, Musshoff F et al. Concentrations of tramadol and O-desmethyltramadol enantiomers in different CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jul;82(1):41-7. Abstract.
  6. Gasche Y, Daali Y et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004 Dec 30;351(27):2827-31.
  7. Klasco RK (Ed): USP Drug Interactions (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (14.11.2007).