Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Haldbarheit av Xylocain inj med og utan adrenalin



Fråga: Spørsmål fra farmasøyt angåande holdbarhet av Xylocain inj med og uten adrenalin etter anbrudd og i romtemperatur. I SPC er angitt holdbarhet 3 dager etter anbrudd, men disse opplysningene finnes ikke på esken eller i Felleskatalogen. Tre dager etter anbrudd er jo ikke så lenge og i tillegg finnes opplysningene ikke på esken/Felleskatalog. Hva er det som tilsier at det er kun 3 dager etter anbrudd? Hva skjer med Xylocain? Spørsmålsstiller har vært i kontakt med produsenten og fått følgende kommentar: "I godkjent norsk preparateomtale for Xylocain inj og Xylocain-Adrenalin inj er holdbarhet etter anbrudd angitt å være 3 dager. Vi har kun stabilitetsdata for oppbevaring 3 dager etter anbrudd, og kan ikke anbefale oppbevaring utover dette. Det er spesielt viktig når det gjelder Xylocain-Adrenalin, da nedbryting av adrenalin vil akselere etter åpning". Og hva med holdbarhet av Xylocain-Adrenalin i romtemperatur? Dette spørsmål dukker opp på avdelinger på sykehuset.

Svar: Brukstid etter anbrudd
I følgje Norske Legemiddelstandarder (NLS) skal ein først og framst overhalde dei brukstider etter anbrudd som er godkjent av Statens Legemiddelverk på bakgrunn av tilvirkaren sin dokumentasjon (1). Norsk preparatomtale (SPC) er godkjent av Statens Legemiddelverk og opplysingane om haldbarheit som ein finn der reknast som gjeldande for det enkelte produkt, uavhengig av om opplysingane er å finne i Felleskatalog eller på forpakninga. I dette ligg bakgrunnen for angitt begrensing på at preparata ikkje bør brukast meir enn 3 dagar etter anbrudd. Produsenten oppgir at avgreinsa stabilitetsdata ut over 3 dagar årsaka til at denne grensa er satt, og at det ikkje er observert noko nedbryting på 3 dagar (2).

Dei same preparata frå same produsent fins også i Sverige og Danmark. I svensk SPC er det ikkje angitt opplysingar om haldbarheit etter anbrudd (3). I dansk SPC finn ein 3-dagarsgrensa angitt for Xylocain med adrenalin, men ikkje for Xylocain utan adrenalin (4). Norsk produsentrepresentant heldt imidlertid fast ved at 3-dagarsgrensa i preparatomtalen skal gjelde Xylocain både med og utan adrenalin, og at bruk ut over denne tida er på eige ansvar (2).

Adrenalin er ustabilt og degraderer ved oksidasjon, akselerert av lys, molekylært oksygen, auka temperatur, tungmetall og auke i pH (5). Lidokain reknast derimot for å vere svært resistent mot hydrolyse i romtemperatur, særleg ved sur pH (6). Etter anbrudd av Xylocain utan adrenalin skulle ein difor tru at generelle mikrobiologiske hensyn var gjeldande, m.a.o. at preparat til injeksjon ikkje skal brukast meir enn 1 mnd etter opning, forutsatt konservering og kald oppbevaring som NLS seier (1). Ut over produsenten si tilbakehaldenheit for anbefalt oppbevaringstid etter opning, kan ikkje RELIS finne noko anna grunngjeving for at lidokainpreparat utan adrenalin ikkje kan følgje vanlege mikrobiologiske omsyn ved vurdering av brukstid etter opning.

Ubrutt pakning i romtemperatur
Oppbevaringsvilkår for Xylocain-Adrenalin i ubrutt pakning er angitt i norsk, svensk og dansk preparatomtale til maks 15 grader celcius og verna mot lys (3,4,7). I ein artikkel frå nokre år tilbake er det imidlertid oppgitt at interne studier i Astra Pharmaceuticals har bekrefta at lidokain med adrenalin er stabil i 8 dagar i romtemperatur i ubrutt behaldar (8). Dette samsvarer med opplysingar frå norsk produsenthald om antatt haldbarheit i romtemperatur (2).

Ved litteratursøk finn ein haldbarheitsstudiar med ymse preparat med adrenalin der ein har sett akseptabel stabilitet ved oppbevaring i romtemperatur i alt frå 1 veke til 6 månader (9,10,11,12). Desse data kan ikkje utan vidare overførast til Xylocain med adrenalin på grunn av ulike innhaldsstoff (for eksempel antioksidantar), adrenalinkonsentrasjon, type forpakning (f.eks. dødvolum), pH i løysingane, etc. kan spele inn på stabiliteten.

Korvidt Xylocain med adrenalin kan oppbevarast i romtemperatur etter anbrudd har vi ikkje funne noko informasjon om. I preparatomtale og i forhold til retningslinjene i NLS er det angitt kjølig oppbevaring etter opning (1,7). Romtemperatur vil sannsynligvis tilføre eit ytterlegare risikomoment for nedbryting av adrenalin.

Konklusjon
I preparatomtale er det oppgitt haldbarheit i 3 dagar etter anbrudd for Xylocain med og utan adrenalin. Adrenalin er eit ustabilt stoff og det er vanskeleg å seie noko om haldbarheit av adrenalinhaldige preparat utan å ha stabilitetsdata for det aktuelle preparatet. Lidokain skal derimot vere meir resistent mot nedbryting, og RELIS finn ingen åpenbar årsak til at lidokainpreparat utan adrenalin ikkje skal vere haldbar ut over 3 dagar etter anbrudd. Når det gjeld oppbevaring i romtemperatur antas Xylocain med adrenalin å kunne oppbevarast 1 veke i romtemperatur i ubrutt pakning og beskytta mot lys.

Referenser:
  1. Statens Legemiddelverk. Norske legemiddelstandarder (NLS) 2006.
  2. Astra Zeneca, Oslo. Pers.medd. medisinsk rådgiver. 22.01.2008.
  3. Läkemedelsverket. Produkteresumé (SPC). a. Xylocain solution for injection (sist endret: 28.september 2007) b. Xylocain Adrenalin solution for injection (sist endret: 21. september 2007). http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/ProduktFileListPage____4618.aspx
  4. Lægemiddelstyrelsen. Produkteresumé (SPC). a. Xylocain, injektionsvæske, opløsning 5 mg-ml, 10 mg-ml og 20 mg-ml (sist endret: 15. oktober 2007) b. Xylocain-Adrenalin, injektionsvæske, opløsning 1 % (sist endret: 15. oktober 2007). http://www.produktresume.dk/docushare/dscgi/ds.py/View/Collection-10
  5. Hondrum SO, Ezell JH. The relationship between pH and concentrations of antioxidants and vasoconstrictors in local anesthetic solutions. Anesth Prog 1996;43:85-91.
  6. Powell MF. Stability of lidocaine in aqueous solution: Effect of temperature, pH, buffer and metal ions on amide hydrolysis. Pharm res 1987;4(1):42-45.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Xylocain (Sist endret: 28. april 2006). b. Xylocain adrenalin (Sist endret: 28. april 2006). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler.
  8. Robinson J et al. Chemical stability of bupivacaine, lidocaine and epinephrine in pH-adjusted solutions. Anaethesia 2000;55:853-8.
  9. Burns CA et al. Decreasing the pain of local anesthesia: A prospective, double-blind comparison of buffered, premixed 1 % lidocaine with epinephrine versus 1 % lidocaine freshly mixed with epinephrine. J Am Acad Dermatol 2006;54(1):128-131.
  10. Niemi G. Advantages and disadvantages of adrenaline in regional anaesthesia Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005;19(2):229-45.
  11. Priston MJ et al. Stability of an epidural analgesic admixture containing epinephrine, fentanyl and bupivacaine. Anaesthesia 2004;59(10):979-83.
  12. Dawson PJ et al. Stability of fentanyl, bupivacaine and adrenaline solutions for extradural infusion. Br J Anaesth 1992;68:414-7.