Ibuprofen og tilheling i ben

Fråga: En 65 år gammel kvinne med kjent osteoporose og kompresjonsfraktur i lenderyggen har fått sterke smerter som behandles med sengeleie og analgetika. Hun har tidligere hatt god effekt av ibuprofen for leddplager. Før frakturdiagnosen ble erkjent brukte hun 600 mg ibuprofen i kombinasjon med 1 g paracetamol med bedre effekt enn tramadol og paracetamol, og med færre bivirkninger i form av svimmelhet. Lege som spør har hørt at NSAIDs skal ha en negativ effekt på tilheling i ben. I hvilken grad er dette dokumentert? Kan hun bruke ovennevnte kombinasjon?

Svar: RELIS har utredet problemstillingen tidligere, og mekanismen og resultater fra in vitro- og dyrestudier er gjort rede for i utredning (1) som oversendes spørsmålsstiller. Kort oppsummert ser det ut til at hemming av COX-2 er ugunstig for prostaglandinmedierte effekter i forbindelse med bentilheling. Utredningen konkluderer blant annet med at det mangler data for klinisk betydning hos mennesker.

Resultater fra kliniske studer presentert av Vuolteenaho et al. (2) i en oversiktartikkel er gjengitt i tabellen under.

Studiedesign	Populasjon	Funn
Retrospektiv studie	83 pasienter operert med ryggfiksasjon	37 % fusjonsrate hos pasienter som hadde brukt NSAIDs i mer enn 3 måneder sammenlignet med 97% hos dem som ikke hadde brukt NSAIDs (3)
Retrospektiv studie	300 pasienter operert med ryggfiksasjon	4% pseudartrose hos pasienter som ikke hadde brukt NSAIDs mot 17% av ketorolak-brukere. Effekten avhengig av dose (4)
Case-control-studie	99 pasienter med margnagle-fikserte femurfrakturer	NSAIDs assosiert med forsinket tilheling og pseudartrosedannelse (6).
Databaseanalyse	10.000 pasienter med humerus-skaftfrakturer	3,7 ganger økt risiko for pseudartose-dannelse etter 90 dager ved bruk av NSAIDs. Særlig assosiert til bruk dag 60-90. Dette kan reflektere at NSAID-bruk er sekundært til pseudartrosedannelse mer enn at NSAIDs er årsak til pseudartrose (7).
Retrospektiv kohortstudie	214.577 langtidsbrukere, 286.850 av-og-til-brukere og 214.577 ikkebrukere av NSAIDs.	Økt bruddrisiko for langtidsbrukere sammenlignet med ikkebrukere (RR 1,47 95% KI 1,42-1,52). Ikke signifikant forskjell på langtidsbrukere og av-og-tilbrukere (10).
Dobbelt blind randomisert kontrollert forsøk	Pasienter gitt celecoxib eller placebo etter ryggfiksasjon	Ingen forskjell mellom gruppene etter et år (5)
Dobbelt blind randomisert kontrollert forsøk	42 postmenopausale kvinner med Colles fraktur	Ingen forskjell mellom piroksikam og placebo for bentetthet eller tilheling (8).
Dobbelt blind randomisert kontrollert forsøk	76 pasienter med acetabulære frakturer med samtidig brudd i lange knokler.	26% pseudartrosedannelse blant indometacinbrukere sammenlignet med 7% i kontrollgruppen som fikk stråleterapi. Studien var designet for å vurdere effekt på ektopisk bendannelse i bløtvev (9).

Oppsummert ser det ut til at de kliniske studiene også heller i retning av at NSAIDs påvirker bentilheling i uheldig retning. En viktig feilkilde i retrospektive studier er at pasienter som ikke får tilstrekkelig tilheling i større grad bruker NSAIDs på grunn av smerter. Vuolteenaho konkluderer med at det trengs store kontrollerte studier for å besvare spørsmålet om NSAIDs kan brukes i behandling av smerte ved tilstander hvor bentilheling er relevant. Resultatene så langt tyder på at annen smertebehandling bør velges i kliniske situasjoner hvor forstyrret bentilheling er særlig problematisk. Eksempler er behandling av pseudartrose, artrodese og osteotomier. RELIS har ikke funnet studier som omhandler effekt av NSAIDs på tilheling av osteorporotiske kompresjonsfrakturer.

Referenser:

1. RELIS database 2006; spm.nr. 1654, RELIS Øst. (www.relis.no).
2. Vuolteenaho K, Moilanen T et al. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, Cyclooxygenase-2 and the Bone Healing Process. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2007; 102: 10-14.
3. Deguchi M, Rapoff AJ et al. Posterolateral fusion for isthmic spondylolisthesis in adults: analysis of fusion rate and clinical results. J Spinal Disord 1998; 11: 459-64.
4. Glassman SD, Rose SM et al. The effect of postoperative nonsteroidal antiinflammatory drug administration on spinal fusion. Spine 1998; 23: 834-8.
5. Reuben SS, Ekman EF. The effect of cyclooxygenase-2 inhibition on analgesia and spinal fusion. J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 536-42.
6. Giannoudis PV, MacDonald DA et al. Nonunion of the femoral diaphysis. The influence of reaming and non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Bone Joint Surg Br 2000; 82: 655-8.
7. Bhattacharyya T, Levin R et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rheum 2005; 53: 364-7.
8. Adolphson P, Abbaszadegan H et al. No effects of piroxicam on osteopenia and recovery after Colles' fracture. A randomized, double-blind, placebocontrolled, prospective trial. Arch Orthop Trauma Surg 1993; 112: 127-30.
9. Burd TA, Hughes MS, Anglen JO. Heterotopic ossification prophylaxis with indomethacin increases the risk of long-bone nonunion. J Bone Joint Surg Br 2003; 85: 700-5.
10. van Staa TP, Leufkens HG et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of fractures. Bone 2000; 27: 563-8.