Frågedatum: 2008-03-25

RELIS database 2008; id.nr. 4883, RELIS Vest

NSAIDS og langtidsbruk

Fråga: En lege ønsker informasjon om farene ved langtidsbruk av NSAIDS.

Svar: Ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAIDS) blir brukt i stort omfang både i Norge og resten av verden mot en lang rekke tilstander, særlig smertetilstander i skjelett og muskelvev. Preparatene har en rekke kjente og relativt hyppige bivirkninger ved korttidsbruk, bl.a. gastrointestinale plager. Når det gjelder langtidsbruk, er det to hovedgrupper av bivirkninger som er dokumentert, nemlig kardiovaskulære- og gastrointestinale bivirkninger.

Kardiovaskulære bivirkninger
EMEA (den europeiske legemiddelmyndigheten) har gjennomgått tromboserisikoen for NSAIDS (1). Konklusjonen for gjennomgangen var at høye doser diklofenak (150 mg/dag) kan være assosiert med en økning i risiko for arterielle trombotiske hendelser, det samme gjelder for høy dose ibuprofen (2400 mg/dag). Epidemiologiske studier tyder imidlertid på at lav dose ibuprofen (1200 mg/dag) ikke er assosiert med en økning i risiko for hjerteinfarkt. Dokumentasjonen på langtidseffekter av NSAIDS på tromboserisiko er ellers noe sprikende, men flertallet av forfatterne finner økende risiko for arterielle trombotiske hendelser med økende COX-2 -selektivitet. En studie (2) konkluderer med at risikoen for akutt hjerteinfarkt var signifikant økt første måneden etter oppstart med COX-2-selektive NSAIDs. Risikoen etter første måneden er noe mindre, men denne forskjellen er ikke-signifikant, og antyder dermed økt risiko for akutt hjerteinfarkt også ved vedvarende bruk. Mekanismen bak den økte risikoen ved økende COX-2-selektivitet er at balansen mellom COX-1-avhengig protromboxane-A og COX-2-avhengig antitrombotisk prostacyklin forstyrres, og at man dermed får økt trombogenese (3). Enkelte forfattere (4) nevner også destabilisering av blodtrykk, særlig hos pasienter som allerede er under behandling for hypertensjon, som mulig årsaksmekanisme. En oversiktsartikkel fra desember 2007 (5) konkluderer med at risikoen for kardiovaskulære hendelser er økt ved bruk av alle typer NSAIDS, men at de positive effektene ved korttidsbruk hos pasienter med lav risiko trolig oppveier risikoen. Ved langtidsbruk anbefales grundig nytte/risikovurdering, både ved bruk av selektive og nonselektive NSAIDS.

Gastrointestinale bivirkninger
Gastrointestinale bivirkninger av NSAIDS er et kjent problem, og forekommer både ved langtids-og korttidsbruk. En metaanalyse fra midten av 1990-tallet (6) som omfatter 4325 pasienter, anslår risikoen (weighted average baseline risk) for ventrikkelulcera til å være 3,6% ved bruk under to uker, 6,8% ved bruk over to uker. Risikoen for duodenale ulcera anslås til å være henholdsvis 3,0% og 4,0%. Imidlertid har det i senere år også blitt økende fokus på lesjoner lenger distalt i GI-traktus. En kilde (7) angir at 40% av klinisk signifikante gastrointestinale blødninger har sitt opphav lengre distalt. I denne studien ble langtidsbrukere av konvensjonelle NSAIDS og COX-2-selektive medikamenter undersøkt ved kapselendoskopi. Man fant tynntarmslesjoner hos hhv 62% og 50% av pasientene, en signifikant forskjell fra kontrollgruppen. Lesjonene i de to gruppene lignet hverandre patologisk sett. En annen studie (8), hvor til sammen 41 pasienter som enten hadde brukt NSAIDS i mer enn 3 måneder eller ingenting/kun paracetamol ble undersøkt ved hjelp av kapselendoskopi, fant man mukosaskader hos 71% av NSAID-brukerne, mot 10% i kontrollgruppen. Denne NSAID-induserte enteropatien kan gi komplikasjoner som småblødninger og påfølgende anemi, proteintap, alvorlige blødninger, perforasjon og obstruksjon. En studie (9) hvor man undersøkte karakteristika for NSAIDS-induserte øvre gastrointestinale skader konkluderte for øvrig med at tilhelingstiden for ulcera var signifikant lenger for pasienter som hadde brukt NSAIDS i over tre måneder enn for pasienter som hadde brukt slike preparater i under tre måneder.

Cancerforebygging
Det har i de senere år vært gjort studier som har vist redusert risiko for utvikling av flere cancerformer ved langtidsbruk av NSAIDS. I en oversiktsartikkel fra 2005 (10) fant forfatterne vist en signifikant eksponentiell nedgang i relativ risiko med økende inntak av NSAIDS for en rekke maligniteter, deriblant malignitet i kolon, bryst, lunge og prostata. Man fant videre at risikoreduksjon for malignitet i kolon inntrer ved mer enn 5 års jevnlig bruk av NSAIDS. Denne risikoreduksjonen antas for øvrig å være forbundet med COX-2-hemming, da COX-2 uttrykkes i stort antall i mer enn 95% av cancerceller i colon (11). Når det gjelder forebygging av brystkreft, er mekanismen ukjent. En studie publisert i 2008 (12) viser ,etter justering for body mass index og alder, et signifikant lavere serum-østradiolnivå hos NSAID-brukere sammenlignet med kontrollgruppen, og man antyder i artikkelen at dette kan være en av flere mulige årsaksmekanismer for NSAIDS` protektive effekt. En dansk kohortstudie publisert i 2008 (13), hvor assosiasjonen mellom NSAID-bruk og brystkreftrisiko ble undersøkt hos 28695 kvinner fant imidlertid at NSAID-bruk var assosiert med økt risiko for brystkreft sammenlignet med ingen bruk av disse preparatene. Man presiserer at dette funnet kan reflektere en ikke-kausal assosiasjon, men undersøkelsen viser altså heller ikke den beskyttende effekten av NSAIDS andre studier har vist.

Konklusjon
Langtidsbruk av NSAIDS kan gi alvorlige bivirkninger, særlig i form av gastrointestinale og kardiovaskulære hendelser. Også distale deler av gastrointestinaltraktus er utsatt for effektene av denne legemiddelgruppen. Man har også sett en beskyttende effekt mot flere former for cancer ved langtidsbruk, men resultatene er neo sprikende for enkelte former for malignitet.

1. RELIS database 2006; spm nr 1767, RELIS Øst (www.relis.no)
2. Hammad ta, Graham DJ et al. Onset of acute myocardial infarction after use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17: 315-321.
3. Vonkeman, HE, Brouwers JRBJ et al. Understanding the NSAID related risk of vascular events. BMJ 2006; 332:895-8.
4. White, WB. Cardiovascular risk, hypertension and NSAIDS. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr; 9 (1):36-43.
5. Joshi GP, Gertler R et al. Cardiovascular thromboembolic adverse effects associated with cyclooxygenase-2 selective inhibitors and nonselective antiinflammatory drugs. Anesth Analg 2007; 105 (6):1793-804.
6. Koch M, Dezi A et al. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med. 1996 Nov 11;156(20):2321-32.
7. Maiden L, Thjodleifsson B et al. Long-term effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs end cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(9): 1040-5.
8. Graham DY, Opekun AR et al. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 Jan; 3(1): 55-9.
9. Chiba T, Sato K et al. Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Inflammapharmacology 2008; 16(1): 16-20.
10. Harris RE et al. Aspirin, ibuprofen and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non-selective COX-2 blockade (review). Oncol Rep 2005; 13(4): 559-83.
11. RELIS database 2007; spm nr 4322, RELIS Vest (www.relis.no).
12. Hudson AG, Gierach GL et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and serum total estradiol in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(3): 680-7.
13. Friis S, Thomassen L et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and breast cancer risk: a Danish cohort study. Eur J Cancer Prev 2008; 17(2):88-96.