Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjon mellom metotreksat og trimetoprim



Fråga: Apotekfarmasøyt har ekspedert trimetoprim til metotreksat-brukere, men ser at DRUID angir interaksjon mellom virkestoffene. Derimot har verken FASS eller drugs.com noen interaksjon på disse, kun på penicilliner. Kan RELIS komme med en vurdering av dette? Gjelder det uansett metotreksat-dosering? Finnes det "sikre" antibiotika som kan anbefales i stedet (tilsvarende spekter)?

Svar: Ved søk i alle våre tilgjengelige interaksjonsdatabaser får vi treff på kombinasjon av metotreksat og trimetoprim. Dette gjelder også FASS interaksjonsdatabase (her må man ta vekk avkryssning for kun C- og D- interaksjoner) og drugs.com. Det er rapportert flere tilfeller av benmargsdepresjon, inkludert noen fatale, og pancytopeni ved samtidig bruk av metotreksat og trimetoprim (1-2). Benmargsdepresjonen skyldes økt metotreksateksponering (2). Interaksjonen ser også ut til å gjelde metotreksat i lavdose (3-5). De fleste rapporterte tilfellene gjelder trimetoprim og sulfametoksazol i kombinasjon, men det finnes også rapporter på benmargsdepresjon ved bruk av trimetoprim alene sammen med metotreksat (6), og interaksjonen gjelder også for denne kombinasjon (4-5). Kombinasjonen av metotreksat og trimetoprim bør om mulig unngås, men hvis legemidlene brukes sammen må hematologisk bilde overvåkes nøye. (1-2, 4-5,7). Det påpekes også at pancytopeni forekommer som bivirkning av metotreksat brukt alene (4).

Mekanismen for benmargsdepresjonen er ikke helt kjent. Både hematologiske og farmakokinetiske mekanismer er mulige forklaringer (8). Begge legemidlene hemmer aktiviteten til dihydrofolatreduktase og det er mulig at kombinasjonen kan føre til folatmangel, som igjen kan føre til benmargspåvirkning (1). Den mest sannsynlige farmakokinetiske mekanismen bak interaksjonen er at trimetoprim-sulfa reduserer den tubulære sekresjonen av metotreksat (8). En annen mulig mekanisme er at sulfametoksazol, og kanskje også trimetoprim, reduserer proteinbindingsgraden for metotreksat og det er i en studie vist en økning av serumkonsentrasjonen av metotreksat med 66% ved samtidig behandling med trimetoprim-sulfa (2,7).

Når det gjelder alternative antibiotika som kan kombineres med metotreksat har vi tatt utgangspunkt i at hovedindikasjonen for trimetoprim er infeksjon i nedre urinveier (9a). Det antimikrobielle spektret er omtrent det samme som for sulfonamider (10). Sulfonamider og penicilliner interagerer imidlertid med metotreksat via hemming av tubulær sekresjon (9b). Et aktuelt antibiotikum som, etter det vi kan se, ikke interagerer med metotreksat og som brukes ved nedre urinveisinfeksjon er nitrofurantoin. Fluorokinoloner, feks ciprofloxacin, er også et alternativ, men disse bør reserveres for kompliserte, residiverende infeksjoner (10). I tillegg refererer noen av interaksjonsdatabasene til at tubulær sekresjon av metotreksat også kan hemmes av ciprofloksacin (2,7).

Konklusjon
Interaksjonen mellom metotreksat og trimetoprim er beskrevet i tilgjengelige interaksjonsdatabaser og synes å være klinisk relevant. Det er beskrevet flere tilfeller av benmargsdepresjon som følge av denne interaksjonen. Interaksjonen synes å være uavhengig av metotreksatdose. Et alternativt antibiotikum mot nedre urinveisinfeksjoner er nitrofurantoin, som ikke interagerer med metotreksat.

Referenser:
  1. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (28.03.2008).
  2. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://drugdb.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (28.03.2008).
  3. Drugline database (Sverige) 2002; spm.nr. 18826.
  4. IQ Health. Subscribe Rx. http://www.subscriberx.com/iqhealth/druginfostart.html (28.03.2008).
  5. www.drugs.com (28.03.2008).
  6. Drugline database (Sverige) 2004; spm.nr. 20594.
  7. Klasco RK (Ed): USP Drug Interactions (electronic version). Methotrexate/Trimethoprim. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (28.03.2008).
  8. FASS interaktioner. www.fass.se (28.03.2008).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: Trimetoprim (Sist endret: 08.10.2004), b: Methotrexate (Sist endret: 11.12.2007). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler
  10. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (28.03.2008).