Klozapin og leververdier
Fråga: Kvinne i 30-årene med schizofreni. Bruker klozapin (Leponex) 500 mg fordelt på 2 doser (150 mg + 350 mg). Serumkonsentrasjonen har siden oppstart i 2007 svingt rundt øvre referanseområdet i forbindelse med dosejusteringer. De siste målinger i siste tre månedene: 2099 nmol/l, 3613 nmol/l, >4000 nmol/l. Det har ikke vært endringer av dosen nå. Ingen andre tilsynelatende forklaringer. Pas. har siden oppstart av klozapin hatt høy ALAT og GT; max GT: 175, ALAT: 82. Legen vet dessverre ikke verdier før oppstart av klozapinbehandling.
1) Hva finnes av informasjon om klozapin og leverpåvirkning?
2) Er det noen informasjon om s-Klozapin ved leversvikt?
3) Bør dette meldes som bivirkning av klozapin?
Svar: Klozapin og leverpåvirkning
Forbigående forhøyelse av leverenzymer er en kjent, hyppig bivirkning av klozapin. I en kilde er det angitt at stigning i ALAT (to ganger øvre normalgrense) forekommer hos 37% av pasienter som får klozapin i terapeutiske doser. Stigning i GGT (to ganger øvre normalgrense) forekommer hos 15% av pasientene. For de aller fleste er dette en forbigående bivirkning og regnes ikke som klinisk relevant før man er oppe i 3 ganger øvre normalgrense. I slike tilfeller, eller dersom det oppstår kliniske symptomer eller ikterus, skal behandlingen avsluttes (1,2). Pasienter med stabil pre-eksisterende leversykdom kan vanligvis behandles med annengenerasjons antipsykotika inkludert klozapin, men regelmessige leverfunksjonsprøver er nødvendig.
Leverfunksjon og legemiddelmetabolisme
Ved behandling med legemidler som metaboliseres i lever er det av betydning hvor redusert leverfunksjonen er. Det er først ved uttalt redusert leverfunksjon med redusert proteinsyntese at metabolismen av legemidler påvirkes. Altså vil ikke mindre økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT, gammaGT) være av stor betydning. Det er først ved forhøyede verdier av INR (evt. albumin, bilirubin) at dosereduksjon/seponering er aktuelt. Som en tommelfingerregel kan man ved INR i området 1,5-2 redusere dosen med anslagsvis 50% for medikamenter som metaboliseres i leveren (3).
Flere tilfeller av høye serumkonsentrasjoner av klozapin er rapportert hos pasienter med alvorlig leversvikt (4). En økt oppmerksomhet på overdosering av legemidlet bør tilstrebes.
Årsaker til forhøyet serumkonsentrasjon av klozapin
Anbefalt referanseområdet for serumkonsentrasjon av klozapin er 300-2500 nmol/L. Nedre del av referanseområdet gjelder for behandling av schizoaffektive lidelser. Ved terapiresistent schizofreni bør konsentrasjonen være over 1000-1200 nmol/l. Øvre grense i referanseområdet er definert ut fra risiko for krampeanfall (5).
Klozapin metaboliseres i leveren, hovedsakelig av CYP1A2, men også med bidrag av CYP3A4. Samtidig bruk av legemidler som hemmer aktiviteten av disse isoenzymene, kan øke nivået av klozapin, og det kan være nødvendig å redusere klozapindosen for å forhindre uønskede effekter. Røyking induserer økt dannelse av CYP1A2. I tilfelle plutselig opphør av røyking kan plasmakonsentrasjonen av klozapin øke og dermed føre til en økning i bivirkninger. Koffein hemmer CYP1A2. Da plasmakonsentrasjonen av klozapin øker ved inntak av koffein og kan synke med 50 % etter en koffeinfri periode på 5 dager, kan det være nødvendig med dosejustering av klozapin når vanene for koffeininntak endres (6). Den intraindividuelle variabiliteten i klozapinkonsentrasjon påvirkes også av kjønn, alder og rase. Høyere konsentrasjoner er rapportert å være relatert til kvinnelig kjønn, økende alder og asiatisk etnisitet (4).
Dosering
De fleste pasienter vil oppnå optimal effekt i området 200-450 mg men noen få pasienter kan trenge høyere doser opp til 900 mg/døgn. Etter å ha oppnådd maksimal terapeutisk effekt, kan effektiv behandling for mange pasienter ofte fortsette med en lavere vedlikeholdsdose. Forsiktig nedtitrering er derfor anbefalt (6).
Konklusjon
Forbigående forhøyelse av leverenzymer er en kjent, hyppig bivirkning av klozapin. Dette regnes ikke som klinisk relevant før man er oppe i 3 ganger øvre normalgrense eller dersom det oppstår kliniske symptomer. Dosereduksjon eller seponering av legemidlet bør da vurderes og enzymverdiene bør følges opp.
Høye serumkonsentrasjoner av klozapin er rapportert hos pasienter med alvorlig leversvikt. Det er først ved uttalt redusert leverfunksjon med redusert proteinsyntese at metabolismen av legemidler påvirkes. Altså vil ikke mindre økning av levertransaminaser (ASAT, ALAT, gammaGT) være av stor betydning. Det er først ved forhøyede verdier av INR (evt. albumin, bilirubin) at dosereduksjon/seponering er aktuelt. I det aktuelle tilfellet vil imidlertid være aktuelt å redusere dosen til klozapin for å unngå evt bivirkninger da serumkonsentrasjonen av dette er høyere ift det anbefalte øvre referanseområdet. Andre årsaker til forhøyet serumkonsentrasjon av klozapin enn leversvikt bør utelukkes.
Avvikende leverfunksjonstest i dette tilfellet bør ikke meldes som bivirkning av klozapin da dette er en kjent, hyppig bivirkning ved behandling med klozapin. Det er i tillegg ukjent om funnet er tidsmessig relatert til oppstart av behandlingen.
Referenser:- Felleskatalogen 2008: 822-826.
- Klasco RK (Ed): CLOZAPINE (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (14.08.2008).
- Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.
- Greenwood-smith C et al. Serum clozapine levels: a review of their clinical utility. J psychopharmacol 2003;17(2):234-8.
- Klozapin. Analyser. Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital (14.08.2008).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/spc (Sist endret: 18.01.2006).