Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Leukopeni som mistenkt legemiddelbivirkning



Fråga: Henvendelsen gjelder mannlig pasient i 80-årene som er innlagt på sykehjem. Pasienten har et komplisert diagnosebilde og bruker av legemidler warfarin (Marevan), donepezil (Aricept) 10 mg, isosorbidmononitrat (Imdur) 30 mg, metoprolol (Selo-Zok) 100 mg, levotyroksin (Levaxin) 0,05 - 0,10 mg, simvastatin 40 mg, levetiracetam (Keppra) 500 mg og goserelin (Zoladex) 10,8 mg hver 3. mnd. Pasienten har de siste 5 månedene hatt trombopeni, og er nylig diagnostisert med nøytropeni. Siste målinger viste trombocytter (TPK) på 129, hvite blodlegemer (LPK) på 3,2 med nøytrofile granulocytter på 1,5. Samtidig også et lett fall i hemoglobin fra 13,5 til 12,6. Spørsmålsstiller har funnet at det i Felleskatalogen er nevnt at levetiracetam kan gi trombopeni som bivirkning, men det står intet om samtidig leukopeni. Har RELIS noen synspunkter på problemet? Dette kan hvis det utvikler seg videre bli ytterligere risikabelt for pasienten, kanskje især sett sammen med Marevanbehandlingen. Spørsmål fra lege ved sykehjem.

Svar: Den norske preparatomtalen for Keppra (levetiracetam) omtaler trombocytopeni som en vanlig bivirkning, sett hos mellom 1 av 10 til 1 av 100 pasienter i kliniske studier (1a). Andre kilder oppgir at trombocytopeni er rapportert etter markedsføring av levetiracetam, men angir ikke at bivirkningen er vanlig (2-3a). Også nøytropeni, leukopeni og pancytopeni, sistnevnte i noen tilfeller med beinmargssuppresjon, er sett ved bruk av levetiracetam (1a, 3a). For nøytropeni er insidensen oppgitt å være rundt 2,4 % (3a). Utover dette finnes det lite informasjon om disse bivirkningene i tilknytning til bruk av levetiracetam, og en eventuell relasjon mellom flere hematologiske bivirkninger er ikke beskrevet.

Trombocytopeni er også assosiert med metoprolol (Selo-Zok) og simvastatin. Flere tilfeller av mistenkt simvastatin-indusert trombocytopeni er beskrevet i medisinske litteraturdatabaser. Bivirkningen er antatt å være sjelden og er rapportert å kunne oppstå så sent som 3 år etter behandlingsoppstart (3b, 4). Vi kan ikke finne at andre hematologiske bivirkninger er rapportert for simvastatin. For metoprolol angir godkjent norsk preparatomtale at trombocytopeni er en sjelden bivirkning (1b), og er utover dette lite omtalt i litteraturen. Vi finner en kilde som antyder at donepezil (Aricept) kan påvirke blodbildet og bl.a. gi trombocytopeni, men at dokumentasjonen foreløpig indikerer en lav insidens av hematologiske bivirkninger av donepezil (3c).

Basert på litteratursøkene synes altså levetiracetam å være det av pasientens legemidler som i størst grad er assosiert med hematologiske bivirkninger. Med utgangspunkt i at endringene i blodbildet er medikamentindusert, kan det forsøkes å seponere levetiracetam i en kort periode for å se om blodbildet normaliseres. Skyldes trombocytopenien levetiracetam vil trombocyttverdiene øke 7-10 dager etter seponering (5). Imidlertid er de fleste andre antiepileptika også assosiert med bloddyskrasier (6). Om seponering av levetiracetam ikke fører frem og en fremdeles mistenker pasientes medikamenter, kan det vurderes å suksessivt seponere de andre legemidlene som er assosiert med trombocytopeni.

RELIS er kjent med at indikasjonen for bruk av warfarin hos denne pasienten er klar og at seponering ikke er et alternativ. Warfarin har ingen effekt på trombocyttene, men bruk av warfarin ved samtidig trombocytopeni vil gi redusert antikoagulasjonskontroll. Eldre pasienter er i tillegg mer utsatte for blødninger av warfarin og selv ved terapeutisk INR er blødningsfaren større hos gamle (1c, 7). Det anbefales derfor økt monitorering av INR, samt tett oppfølging av pasient med tanke på kliniske tegn til blødning.

Konklusjon
Levetiracetam er rapportert å kunne gi trombocytopeni, nøytropeni, leukopeni og pancytopeni. Trombocytopeni er også assosiert med metoprolol og simvastatin. Om en mistenker en medikamentindusert trombocytopeni, og dersom pasientens tilstand tillater det, kan det forsøkes å seponere mistenkte legemidler, og da i første rekke levetiracetam. Bruk av warfarin ved samtidig trombocytopeni gir økt blødningsfare og intensivert monitorering av INR, samt tett oppfølging av pasient med tanke på kliniske tegn til blødning, anbefales.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: Keppra (Sist endret: 19. oktober 2007), b: Selo-Zok (Sist endret: 19. desember 2006), c: Marevan (Sist endret: 13. februar 2007). http://www.legemiddelverket.no/spc.
  2. Physicians' Desk Reference (electronic version). Keppra. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (24. september 2008).
  3. Klasco RK (Ed): a: Levetiracetam, b: Simvastatin, c: Donepezil (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (24. september 2008).
  4. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.5: 3146.
  5. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (26. september 2008).
  6. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.1: 281.
  7. Laake K. Geriatri i praksis 2003; 4. utg.: 15; 134-5.