Lamotrigin og bivirkninger i munn
Fråga: Psykiater har en pasient som har stått på Lamictal (lamotrigin) lenge, i to perioder. Hadde ca. 1 års opphold for over ett år siden i forbindelse med amming. Bruker også Cipralex (escitalopram) og Zyprexa (olanzapin). Utviklet sist uke smertefulle, røde flekker på munnslimhinnen og hadde brennende fornemmelse i munnen. Ble tilsett av to leger som beskrev utslettet som små blødninger. Hadde ikke noen lesjoner på huden. Blodprøver ble tatt men var upåfallende bortsett fra litt lavt serumjern. Utslettet og plagene forsvant 2-3 dager etter seponering av lamotrigin.
Legen har serummålinger fra august i år: Escitalopram: 39, Olanzapin: 42, Lamotrigin: 15,5. Pasienten har i den senere tid bruk Cipralex 20 mg, Olanzapin 5 mg, og Lamictal 300 mg. Vedkommende har gresspollen, lokalbehandlet. Som barn hatt matvareallergi (e-stoffer?) fikk dette av f. eks posesuppe, godterier etc. Fikk ikke utslett når hun holdt seg til hjemmelaget mat. Dette utslettet beskriver hun som maculopapuløst, "små kviser"
Kan RELIS si noe om sannsynligheten for at dette er utløst av Lamictal (lamotrigin). Vil det evt være aktuelt å kunne forsøke igjen med Lamictal på et senere tidspunkt?
Svar: Det var totalt 10 rapporter på termene: "lamotrigine og oral discomfort/oral mucosal eruption/oral mucosal erythema" i WHO`s bivirkningsdatabase* i perioden fra 2000-8. I 4 av rapportene var det kasus med monoterapi med lamotrigin. To av disse igjen viser til bivirkninger begrenset til munnhulen, og i disse var det ikke assosiasjon med mer alvorlige tilstander som Stevens Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) (1).
*) WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.
Den vanligste hudaffeksjonen ved bruk av lamotrigin er makulopapulært, og dette regnes som en vanlig (> 1/100) bivirkning. De mer alvorlige (SJS/TEN) er sjeldne (< 1/1000) (2). Det synes ikke som om lamotrigin er spesielt assosiert med orale bivirkninger (3).
Brenning i munn (burning mouth syndrome, BMS) er en lidelse som hyppigst sees hos postmenopausale kvinner, og regnes som en relativt vanlig lidelse (estimat på prevalens mellom 0,7 og 4,6 %). Ved et primært syndrom finner man ikke orale lesjoner eller andre tegn på sykdom, mens et sekundært syndrom kan skyldes ernæringsmessige, hormonelle endringer (menopause), orale infeksjoner, dentale sykdommer, endokrine sykdommer (diabetes), xerostomi, legemidler, m.fl. Tungen er den delen av munnen som hyppigst affiseres ved BMS (4). Det var ingen treff på termene "Burning Mouth Syndrome"[Mesh] AND "lamotrigine "[Substance Name] ved søk i PubMed (5).
Det er rapporter på utvikling av smertefulle munnsår assosiert med lamotrigin med forutgående bruk av andre antiepileptika (6). Disse er sett i sammenheng med en interaksjon med okskarbazepin, med utvikling av toksisitet pga antatt høye serumverdier av lamotrigin og eller metabolitter. Det er også rapportert debut av smertefulle orale lesjoner med etterfølgende utvikling av TEN (7).
Hypersensitivitetssyndrom er beskrevet for lamotrigin som kan involvere utslett, feber, lymfeknutesvulst skal medføre seponering, bortsett fra i tilfeller hvor det er en sikker infeksiøs årsak. Tidlig tegn på hypersensitivitetssyndrom kan forekomme uten samtidig utslett. Det er rapportert alvorlige hudutslett, oftest innen 8 uker etter behandlingsstart. Ved høyere startdoser og raskere doseøkning enn anbefalt eller ved samtidig behandling med valproat, tyder kliniske data på høyere insidens av utslett, inkludert alvorlige hudutslett. Valproat øker gjennomsnittlig halveringstid for lamotrigin opptil det dobbelte (interaksjoner). Selv om utslettene vanligvis er milde og forbigående, kan det i sjeldne tilfeller forekomme alvorlige hudreaksjoner, inkludert Stevens Johnson's syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrose (TEN). Utslett bør derfor føre til umiddelbar utredning og seponering av lamotrigin bør vurderes. Barn er mer utsatt,og hos disse kan utslett forveksles med infeksjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av personer med kjent allergi eller som har reagert med utslett etter behandling med andre antiepileptika. Studier viser at frekvensen av milde utslett etter behandling med lamotrigin var ca tre ganger høyere blant dem som hadde kjent allergi i forhold til dem som ikke hadde kjent allergi (8).
En interaksjonsanalyse i Druid (9) viser til at olanzapin muligens kan redusere konsentrasjon av lamotrigin med 20-30%. Ikke holdepunkter for at de øvrige legemidlene skulle gi økt konsentrasjon av lamotrigin.
De kasus som er beskrevet ovenfor enten som toskiske eller som et hypersensitivitetssyndrom kan begge assosieres med rask opptrapping, høy dose eller høy serumkonsentrasjon (pga interaksjoner) av modersubstans eller toksisk metabolitt. Dette er derfor forskjellig fra en allergisk reaksjon som kan være assosiert med en lav dose. Merk at frekvensen av milde utslett etter lamotriginbehandling er ca. 3 ganger høyere hos de med kjent allergi i forhold til de med ukjent allergi (10).
Vurdering Ved alvorlig hudreaksjoner anbefaler man seponering og evt skifte til andre legemidler. Ved mildere former blir det en avveining av nytte risiko for den enkelte pasient. Den aktuelle pasienten har tolerert lamotrigin, også med intermitterende behandling, i lengre tid, og det er vanskelig ut fra beskrivelsen å avgjøre om det aktuelle er knyttet til dette legemiddelet på tross av samsvar i tid og bedring ved seponering. Det foreligger ikke noen toksiske serumkonsentrasjoner, og sykehistorien tyder på en disposisjon for reaksjoner i hud og/eller slimhinner uavhengig av evt legemiddelterapi. Den aktuelle bivirkningen har imidlertid ikke vært alvorlig, selv om den har vært plagsom, og i forhold til beskrivelsen har det ikke vært tegn til allergi med kløe, ødem og eventuell generell systemisk affeksjon. I tilfelle ny oppstart bør man monitorere pasienten nøye, begynne med lav dose, langsom opptrapping og måle serumkonsentrasjoner.
Referenser:- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 08.10.08.
- RELIS database 2002; spm.nr. 222, RELIS Øst.
- RELIS database 2001; spm.nr. 766, RELIS Midt-Norge.
- Maltsman-Tseikhin A, Morrica P. Burning mouth syndrome: will better understanding yield better management? Pain Practice 2007; 7(2), 151-162.
- Søk i Pubmed 08.10.08. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?otool=inoublib
- O'Neill A, de Leon, J A. Two case reports of oral ulcers with lamotrigine several weeks after oxcarbazepine withdrawal. Bipolar disorder 2007; 9(3),: 310-3.
- Sladden M et al. Toxic epidermal necrolysis caused by lamotrigine. Australian Family Physician Vol. 2004; 33(10), 829-30.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16.05. 2007).
- Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (08.10.2008).
- Felleskatalogen 2008: 797.