Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Autoimmun hepatitt som kontraindikasjon mot bruk av antirevmatika



Fråga: Spørsmålet gjelder en kvinne i 60-årene med aktiv revmatoid artritt. Bruker 12,5 mg metotreksat og 7,5 mg prednisolon. Hun har også en autoimmun hepatitt i remisjon, er splenektomert og har alvorlig osteoporose. Pasienten har en nytilkommet kompresjonsfraktur i lumbalcolumna til tross for behandling med bisfosfonat. Det vurderes derfor oppstart med teriparatid (Forsteo). Når det gjelder antirevmatisk behandling er det bestemt å ikke gi pasienten TNF-alfa hemmere på grunn av kasusrapporter som beskriver utvikling av autoimmun hepatitt hos pasienter behandlet med etanercept eller infliksimab. En vurderer heller oppstart med rituksimab. Det spørres etter RELIS sin vurdering av eventuelle kontraindikasjoner mot rituksimab, TNF-alfa hemmere eller teriparatid hos pasienter med autoimmun hepatitt. Spørsmål fra sykehuslege.

Svar: Rituksimab
Norsk preparatomtale angir ikke at rituksimab (MabThera) har kjente hepatiske bivirkninger eller er kontraindisert ved autoimmun hepatitt (1). I andre kilder oppgis det at forhøyede nivåer av laktat dehydrogenase, hepatitt og leversvikt er rapportert etter markedsføring av rituksimab, men det angis ingen kontraindikasjon mot bruk av rituksimab ved kjent leversykdom (2a,3a). Autoimmun hepatitt er ikke rapportert som en bivirkning av rituksimab verken i Norge eller på verdensbasis, men et fåtals tilfeller av andre hepatiske bivirkninger er meldt siden år 2000 (4-5).

I medisinske databaser finner vi ingen kasusrapporter om utvikling av autoimmun hepatitt ved bruk av rituksimab. Flere rapporter beskriver imidlertid pasienter med autoimmun hepatitt og andre tilstander som vellykket ble behandlet med rituksimab (6-7).

TNF-alfa hemmere
Det er kjent at TNF-alfa hemmere kan gi økte nivåer av leverenzymer. Mer alvorlige hepatiske bivirkninger som hepatitt, gulsott, kolestase og akutt leversvikt forekommer sjeldnere (1-3). Autoimmun hepatitt er rapportert for TNF-alfa hemmere etter markedsføring (1-4), og i medisinske databaser er det flest kasusrapporter i forbindelse med bruk av infliksimab. Tilfellene er rapportert ved bruk av TNF-alfa hemmere alene og i kombinasjon med metrotreksat (8). Mekanismen bak autoimmun hepatitt indusert av TNF-alfa hemmere er diskutert i flere av kasusrapportene. En av disse foreslår at skaden kan skyldes opphevelse av regulering i immunsystemet kombinert med funksjonsforstyrrelse i reparering av leverskader (9). Infliksimab kan muligens også bidra til utvikling av autoantistoff mot leverkomponenter (8).

For pasienter med symptomer eller tegn på leverdysfunksjon anbefales det monitorering av leververdier og seponering av preparat ved stigning i leverenzymer (ALAT) utover 5 ganger øvre referanseområde (1d).

Teriparatid
Teriparatid (Forsteo) synes ikke å ha kjente hepatiske bivirkninger, og vi finner ikke omtalt at autoimmun hepatitt er en kontraindikasjon for bruk.

Konklusjon
TNF-alfa hemmere er kjent å gi hepatiske bivirkninger og flere tilfeller av autoimmun hepatitt er rapportert etter at disse preparatene kom på markedet. Rituksimab synes å ha færre kjente hepatiske bivirkninger og vi kan ikke finne at autoimmun hepatitt er rapportert ved bruk av rituksimab. Heller ikke for teriparatid synes det å være rapportert alvorlige leverbivirkninger. Det anbefales uansett at pasientens leverfunksjonsverdier følges opp.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a: MabThera (Sist endret: 19. november 2007), b: Humira (Sist endret: 09. oktober 2007), c: Enbrel (Sist endret: 19. november 2007 ), d: Remicade (Sist endret: 30. mai 2007). http://www.legemiddelverket.no/spc.
  2. Klasco RK (Ed): a: Rituximab, b: Adalimumab, c: Etanercept, d: Infliximab (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (26. novermber 2008).
  3. Clinical Pharmacology © 2008 database. a: Rituximab, b: Adalimumab, c: Etanercept, d: Infliximab. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (26. novermber 2008).
  4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 24. novermber 2008.
  5. Statens legemiddelverk. Den norske bivirkningsdatabasen, søk 24. novermber 2008.
  6. Santos ES, Arosemena LR et al. Successful treatment of autoimmune hepatitis and idiopathic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody, rituximab: case report and review of literature. Liver Int 2006; 26(5): 625-9.
  7. Evans JT, Shepard MM et al. Rituximab-responsive cryoglobulinemic glomerulonephritis in a patient with autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2008; 42(7): 862-3.
  8. Ozorio G, McGarity B et al. Autoimmune hepatitis following infliximab therapy for ankylosing spondylitis. Med J Aust 2007; 187(9): 524-6.
  9. Marques M, Magro F et al. Infliximab-induced lupus-like syndrome associated with autoimmune hepatitis. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(5):723-5.