Natalizumab - behandlingsvarighet, seponering og graviditet
Fråga: Henvendelse fra en lege vedrørende en ung kvinne med multippel sklerose (MS). Hun behandles med natalizumab (Tysabri) og har nå hatt 4 kurer uten problemer. Hvor lenge må natalizumab være seponert før hun kan bli gravid? Hun ønsker seg flere barn og hvor lenge skal hun helst bruke natalizumab før hun seponerer igjen? Det er vel å anbefale at hun bruker det en stund før hun seponerer?
Svar: Henvendelsen reiser flere spørsmål og utredningen tar for seg dokumentasjon vedrørende behandlingslengde, risikoen ved reeksponering etter opphold i behandlingen, eventuelle seponeringsreaksjoner og teratogene effekter.
Behandlingsvarighet:
Kvinnen er behandlet med 4 kurer uten problemer, men nytten er ikke nevnt i spørsmålsstillingen. Fortsatt behandling må revurderes nøye hos pasienter som ikke viser tegn på terapeutisk nytte av behandlingen etter 6 måneder. I tillegg er erfaring med langtidsbehandling med natalizumab begrenset og dokumentasjon vedrørende sikkerhet og effekt av natalizumab utover 2 år er ikke tilgjengelig i følge preparatomtalen (1).
Reeksponering:
Det foreligger ikke gode data for effekter ved reeksponering, men det finnes indikasjoner på økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner og utvikling av antistoffer mot natalizumab.
Risikoen for overfølsomhet var størst i forbindelse med de første infusjonene og hos pasienter som ble reeksponert for natalizumab etter en innledende kort eksponering (én eller to infusjoner) og en lengre periode (tre måneder eller mer) uten behandling (1).
En studie av Crohns pasienter og intermitterende behandling med natalizumab indikerte en økt risiko for utvikling av antistoff sammenlignet med kontinuerlig behandling (2). Persisterende antistoffer (én positiv test som var reproduserbar ved retesting minst 6 uker senere) er forbundet med en betydelig reduksjon i effekten av natalizumab og en økt insidens av overfølsomhetsreaksjoner. Natalizumab bør seponeres ved overfølsomhetsreaksjoner og utvikling av persisterende antistoffer (1).
Seponering:
Det har vært spekulert i om seponering av behandling med natalizumab gir raskt tap av det klinisk gunstige effektene og eventuelt til og med rebound fenomener. En studie som fulgte 23 pasienter i 14 måneder etter seponering av natalizumab fant ikke dokumentasjon for kliniske, radiografiske eller immunologiske rebound fenomener. De fleste pasientene brukte imidlertid annen immunmodulerende behandling i denne perioden (3).
Opplysninger om varigheten av de kliniske effektene av natalizumab spriker. I den norske preparatomtalen opplyses det om en halveringstid på 16 +/- 4 dager og at etter seponering vil natalizumab fortsatt være i blodet og har farmakodynamiske effekter (f.eks. økt lymfocyttall) i ca. 12 uker etter siste dose (1). Det nevnes imidlertid en studie der tiden til steady state var 36 uker (2) og det er dermed mulig at natalizumab kan ha lenger halveringstid enn antatt.
Graviditet:
Det foreligger ikke data på bruk av natalizumab hos gravide kvinner. Natalizumab binder til alfa 4 integrin som er sentral i reproduksjon og utviklingsprosessen. I dyrestudier er det vist at natalizumab passerer over til fosteret, men det er ikke dokumentasjon for sikre fødselsdefekter. Redusert fertilitet er sett i dyrestudier (2). En svensk kilde omtaler at påvirkning på fosterets immunologiske utvikling kan tenkes og at bruk av natalizumab under graviditeten bør unngås (4). Natalizumab skal vurderes seponert i tilfelle graviditet i følge preparatomtalen (1), men det er ikke funnet anbefalinger for at eller hvor lenge natalizumab skal ha vært seponert før kvinnen prøver å bli gravid.
Konklusjon:
Sikkerhet og effekt av behandling med natalizumab utover 2 år er ikke kjent. Behandlingseffekten må vurderes fortløpende og spesielt etter de første 6 månedene med behandling. Det finnes indikasjoner på økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner ved reeksponering for natalizumab etter en innledende kort behandling og intermitterende behandling kan øke risikoen for utvikling av antistoffer mot natalizumab. Om lengre tids behandling før et opphold også gir en risikoøkning er ikke kjent. Natalizumab har i dyrestudier gitt redusert fertilitet. Ut fra dagens kunnskap vil seponering i 12 uker før planlagt graviditet forventes å helt eller i hovedsak begrense eksponeringen av fosteret for natalizumab.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tysabri. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. oktober 2008).
- European Medicines Agency (EMEA) EPAR Tysabri. http://www.emea.europa.eu/ (10.12.2008).
- Stüve O, Cravens PD et al. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology 2008 Nov 26. [Epub ahead of print]
- Källen B, Källen K. Läkemedel och fosterskador. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (19. desember 2008).