Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Paracetamol, kodein og tramadol i kombinasjon



Fråga: Pasient trenger smertelindring (ryggprolaps) og fastlegen vil gi paracetamol-kodein kombinasjonspreparat (Paralgin Forte) i relativt store doser. Lege ved psykiatrisk sykehus ønsker heller å gi lavere doser paracetamol-kodein og kombinere med tramadol i tillegg. Begrunner dette med synergistisk effekt. Sykehusfarmasøyt lurer på om dette er tilfelle?

Svar: Både tramadol og kodein er svake opioider (1). Det er ikke funnet omtalt at disse to brukes samtidig eller at det oppnås synergistisk effekt ved kombinasjon av kodein og tramadol. I legemiddelhåndboken angis at kodein kan brukes i kombinasjon med andre ikke-opioide analgetika (1).

Kodein har liten affinitet til opioidreseptorer, og den analgetiske effekten skyldes overveiende omdannelse til morfin in vivo (1). Tramadols hovedmetabolitt er en agonist på opioidreseptor (my). Tramadol hemmer i tillegg reopptaket av serotonin og noradrenalin i sentralnervøse synapser (2) og vil derfor kunne ha effekter som vil komme i tillegg til kodeins effekt. Det er imidlertid usikkert hvor mye hver av de to virkningsmekanismene bidrar til den analgetiske effekten av tramadol (3). Tramadols virkning kommer senere, men varer lengre enn virkningen av kodein (1).

Både tramadol og kodein metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP 2D6 (1,4a). CYP 2D6 er et enzym det finnes relativt lite av i leveren og har derfor begrenset kapasitet. Et substrat kan dermed utkonkurreres av et annet substrat med høyere affinitet for enzymet (kompetitiv hemming) (4b). Det er derfor et teoretisk potensiale for redusert metabolisme av kodein eller tramadol på grunn av konkurranse om dette enzymet. Det er imidlertid ukjent om dette er en reell interaksjon og hva eventuelt utfallet vil bli, med tanke på både affinitet, kapasitet og substansenes egenaktivitet i forhold til metabolittenes aktivitet.

Kodein og paracetamol er en velkjent kombinasjon (Paralgin Forte, Pinex Forte). Kombinasjon av kodein og paracetamol gir vanligvis additiv virkning (5). Det finnes også kombinasjonspreparat med tramadol og paracetamol. I en oversiktsartikkel er kombinasjonen tramadol og paracetamol vurdert som et rasjonelt valg siden de ikke har overlappende virkningsmekanisme (på samme måte som kodein og paracetamol) og prekliniske studier antyder at kombinasjonen mellom tramadol og paracetamol virker synergistisk (6). Sammenligninger av disse to kombinasjonene tyder på at tramadol+paracetamol har sammenliknbar effekt med kodein+paracetamol, men redusert somnolens og obstipasjon (6).

Siden tramadol har serotonerg og noradrenerg effekt er det potensiale for interaksjoner med en del psykofarmaka. For eksempel kan kombinasjonen SSRI og tramadol gi økt risiko for serotonergt syndrom. Kombinasjonen er ikke kontraindisert, men det bør tas forholdsregler som oppstart med lav dose og ekstra observasjon av pasientens eventuelle symptomer på serotonerge bivirkninger (psykiske symptomer som forvirring, uro, svette, ataksi, diaré i tillegg til unormale muskelreaksjoner som skjelvinger eller hyperrefleksi. Kramper kommer sent ut i forløpet av et serotonergt symptomkompleks) (3). På den andre siden må man også være oppmerksom på at en del psykofarmaka hemmer CYP 2D6 og dette vil særlig påvirke den terapeutiske effekten av kodein, som da vil bli redusert i mangel av omdannelse til morfin (7).

Konklusjon
Kombinasjonsbehandling med tramadol, kodein og paracetamol er ikke funnet omtalt i litteraturen.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007.
  2. RELIS database 2004; spm.nr. 784, RELIS Øst
  3. RELIS database 2008; spm.nr. 3906, RELIS Sør
  4. Levy RH, Thummel KE et al. Editors. Metabolic drug interactions 2000. a) Side 308-9. b) side 87-89.
  5. Hardman JG, Limbird LE. Editors. Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. Tenth edition, 2001. Side 607.
  6. Schug SA. Combination analgesia in 2005 - a rational approach: focus on paracetamol-tramadol. Clin Rheumatol. 2006;25 Suppl 1:S16-21.
  7. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of Therapeutics. Drug and disease management. 7th ed 2000. Side 1172.