Frågedatum: 2009-01-04

RELIS database 2009; id.nr. 5354, RELIS Vest

Bruk av warfarin hos pasient med høyt alkoholforbruk

Fråga: En fastlege som også arbeider innen rusomsorg kontakter RELIS med spørsmål om kombinasjon av warfarin (Marevan) og alkohol. I det aktuelle tilfellet gjelder det en eldre pasient med atrieflimmer som tidligere har hatt hjerneslag og derfor står på warfarin. På bakgrunn av blodprøvesvar har legen sterk mistanke om overforbruk av alkohol. Legen mener at pasienten er i stand til å administrere warfarinbehandlingen på tross av det høye alkoholforbruket. Pasienten ligger hovedsaklig i terapeutisk område med INR mellom 2-3. Hvordan interagerer overforbruk av alkohol med warfarin utover det som går på pasientens etterlevelse? Vil legen kunne se effekten av dette på INR, eller er det en "skjult" blødningsfare som ikke kan monitoreres? Dersom den økte blødningsfaren gjenspeiles i økt INR vil kanskje pasienten kunne stå på warfarin forutsatt hyppige INR-målinger. Legen ønsker samtidig referanser til aktuell litteratur rundt emnet.

Svar: Den farmakokinetiske interaksjonen mellom warfarin (Marevan) og inntak av alkohol er avhengig av både mengden alkohol som inntas og hyppigheten. Det er viktig å få klarhet i pasientens alkoholvaner.

Hvordan alkohol påvirker metabolismen av warfarin
Generelt er et moderat inntak av alkohol ikke assosiert med endringer i metabolismen eller terapeutisk effekt av warfarin målt som INR (1). Et daglig inntak av omlag 560 mL hvitvin til måltid i 3 uker hadde ingen signifikant påvirkning på hverken serum-warfarinnivået eller antikoagulerende respons hos friske pasienter. Hos pasienter uten leversykdom er det godt dokumentert og veletablert at det ikke er noen interaksjon mellom warfarin og alkohol. Det synes å være ganske trygt å drikke små eller moderate mengder alkohol for pasienter som behandles med warfarin (2). Den godkjente norske preparatomtalen anbefaler at alkoholinntak bør begrenset til et minimum, for eksempel 2 flasker øl eller 1-2 glass vin hos pasienter som behandles med warfarin (3).

Et akutt inntak av store mengder alkohol kan hemme warfarinmetabolismen og gi økt INR og dermed økt risiko for blødningskomplikasjoner (1). En større retrospektiv kohortstudie fant ikke en signifikant økt risiko for alvorlig blødning hos 140 pasienter behandlet med warfarin som hadde historikk med akutte inntak av store mengder alkohol. Relativ risiko for alvorlig blødning var 1,3 (0,8-1,9) sammenlignet med pasienter uten historikk av alkoholmisbruk (2).

Kronisk inntak av alkohol har blitt assosiert med induksjon av de hepatiske enzymsystemene som metaboliserer warfarin (1,2,4,5), noe som medfører at alkoholikere kan ha behov for høyere doser av warfarin for å oppnå ønsket terapeutisk antikoagulasjon (2,4). En studie sammenlignet et enkelt inntak av 40 mg warfarin hos 15 alkoholikere mot 11 personer med minimalt alkoholforbruk. Halveringstiden for warfarin var lavere hos alkoholikerne (26,5 mot 41,1 timer), men sammenligning av protrombintiden med de friske individene viste ingen forskjell (2).

Det er omtalt noen kasusrapporter der pasienter med nedsatt leverfunksjon har fått fluktuasjoner i INR og warfarinnivå ved alkoholinntak. Dette kan skyldes at plutselig inntak av store mengder alkohol forverrer den generelle dysfunksjonen i leveren, noe som igjen påvirker metaboliseringen av warfarin. Alkohol kan også påvirke leverens evne til å syntetisere koagulasjonsfaktorer (2).

Hvordan alkohol påvirker blødningsfare
Høyt alkoholforbruk kan forstyrre slimhinnen i magesekken og forårsake akutt og kronisk gastritt. Etanol synes å stimulere gastrisk sekresjon. Drinker med over 40 % alkohol har en direkte toksisk effekt på slimhinnen i magesekken (6). Akutt gastritt, ofte med blødning, er vanlig hos alkoholikere (7).

Fire faktorer bidrar til hematologiske forstyrrelser hos alkoholikere; dårlig kosthold, blodtap, leversykdom og direkte alkoholeffekter. Folatmangel er den mest vanlige årsaken, men alkohol i seg selv har en benmargstoksisk effekt dersom en stor andel av kaloriene inntas som alkohol. Hos akutt syke alkoholikere forekommer alkoholisk trombocytopeni hos 25-30 %, blodplatene har da oftere kortere levetid enn normalt og trombopoiesen er ineffektiv grunnet beinmargssuppresjon og folatmangel (7). Disse effektene lar seg ikke monitorere ved hjelp av INR-målinger.

Vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer syntetiseres i leveren. Forstyrrelser i normal leverfunksjon kan føre til økt protrombintid. Ved samtidig behandling med warfarin forsterkes denne effekten (8).

Oppfølging av pasienten dersom warfarinbehandlingen fortsettes
I tillegg til hyppige INR-målinger bør pasientens leverfunksjon vurderes jevnlig. Alkoholassosierte mangeltilstander, spesielt folatmangel, bør følges. Samtidig bør pasienten informeres om at store svingninger i alkoholinntak er potensielt problematisk i forhold til warfarinbehandlingen. Pasienten bør få god informasjon om tegn på økt blødningstendens som blåmerker, neseblod, svart avføring, blod i avføring eller urin.

Konklusjon
Overforbruk av alkohol kan påvirke metabolismen av warfarin, noe som kan monitoreres ved hjelp av INR-målinger, men kronisk høyt forbruk av alkohol har en rekke effekter på kroppen som kan medføre en økt risiko for blødning som ikke gir utslag på INR-måling. Samtidig leversykdom kan gi en mer problematisk interaksjon. Dersom warfarinbehandlingen fortsettes bør pasientens INR-verdier og øvrige faktorer som øker blødningsfaren monitoreres. Avgjørelsen om fortsatt warfarinbehandling blir en vurdering av behov for antikoagulasjon mot pasientens totale blødningsrisiko.

Legen fikk oversendt utskrift av referanse 2 sammen med utredningen.

1. Koda-Kimble MA, Young LY, editors. Applied therapeutics: the clinical use of drugs 2005; 8.th ed.: 16-18.
2. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (2. februar 2009).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. februar 2007).
4. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of therapeutics: drug and disease management 2000; 7th ed.: 1309.
5. Clinical Pharmacology © 2009 database. Warfarin. Gold Standard. http://www.clinicalpharmacology.com (2. februar 2009).
6. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2001; 10th ed.: 433.
7. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of therapeutics: drug and disease management 2000; 7th ed.: 1293-4.
8. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of therapeutics: drug and disease management 2000; 7th ed.: 968.