Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Octagam (IVIG) og blodbildeforandringer med nøytropeni



Fråga: Kvinne med multifokal motorisk neuropati ellers frisk (blodtrykksbehandling). Behandlet i vel et år med Octagam (immunglobulin) infusjoner, 0,4 g/kg kroppsvekt i 5 dager. I forbindelse med infusjon i september 2008 ble blodbilde analysert pga. frysninger og påvist markert nedgang i leukocytter og granulocytter. Ingen andre blodceller påvirket. Har tidligere hatt litt lave verdier, men ikke som dette. Normalisering etter infusjonsperiode. I november 2008 og januar 2009 er det sett samme mønster, så lave verdier at det er tatt pauser i infusjonen, dvs. spredt over flere enn 5 dager. Siste gang er det også sett reduksjon i trombocytter til 129, normalverdier før infusjonsstart. Pasienten har fått behandling fra ulike batcher hver gang. Hematolog er konsultert og det er ikke holdepunkter for hematologisk sykdom. Tilsynelatende doseuavhengig reaksjon som kommer fra første dag med infusjon 0,4 g/kg kroppsvekt. Er dette en kjent bivirkning av Octagam, og hvordan kan det eventuelt håndteres?

Svar: Octagam er et humant immunoglobulin som gis intravenøst (IVIG). Ved høydosebehandling fordeles dosen over 3-5 dager (1).

Leukopeni, granulocytopeni eller trombocytopeni er ikke omtalt som bivirkninger i norsk preparatomtale for Octagam. Nøytropeni står imidlertid omtalt som en kjent bivirkning i svensk preparatomtale, skjønt som en svært sjelden bivirkning sett hos under 1 av 10 000 (2). En annen kilde omtaler nøytropeni ved IVIG-behandling som kjent, forbigående og trolig ikke av stor klinisk betydning (3).

Masayuki et al (4, vedlagt) har i en prospektiv studie sett på en serie av daglige hematologiske prøver tatt før, under og i dagene etter administrasjon av høydose IVIG hos 16 voksne pasienter med neuroimmunologiske tilstander. Pasientene fikk IVIG til sammen 22 ganger. Det ble sett statistisk signifikant nedgang av hvite blodceller (WBC) og/eller nøytrofile i 20 av de 22 tilfellene av IVIG-behandling. Gjennomsnittsverdien av WBC nådde nadir etter 1,6 +/- 0,9 dager. Rundt 30 % av pasientene fikk nøytrofile under 1500 per mm^3. Alle unntatt to pasienter nådde normale verdier igjen uten behandling, etter 7 - 14 dager. Ingen av pasientene fikk infeksjoner. Det ble også sett nedgang i plater, monocytter og røde blodceller, men de forble over nedre grense og førte ikke til kliniske problemer.

Pasienter som fikk kortikosteroidbehandling før IVIG hadde ikke signifikant forskjell i WBC eller nøytrofile før og etter IVIG. Disse brukte peroralt prednisolon i doser fra 35 - 60 mg/dag (snitt 42,5 +/- 8,9 mg/dag) og dette hadde vært brukt i alt fra 2 - 14 uker før IVIG (4). Studien inkluderte ikke pasienter med multifokal motorisk neuropati (MMN).

Immunoglobulinet som ble brukt var sulfonert eller polyetylenglykolbehandlet, mens Octagam er med maltose (1). Siden det var brukt immunglobulin med to forskjellige hjelpestoffer i studien så ser mekanismen imidlertid ut til å være knyttet til selve immunglobulinet og ikke ha noe med hjelpestoffer å gjøre (4). Derfor er det ingen grunn til å tro at prednisolon ikke skulle være effektivt også ved Octagam. Når det gjelder bruk av prednisolon ved samtidig MMN så er det gjort en Cochraneutredning på dette. Det er funnet at prednisolon kan være både effektivt, ikke effektivt og i noen tilfeller er det sett forverring av sykdommen (5). Hvis kortikosteroidbehandling startes bør man være oppmerksom på dette som en mulig årsak hvis pasientens symptomer forverres.

Flere andre har undersøkt hematologiske bivirkninger av IVIG. Stangel et al undersøkte i 2003 prospektive data fra 50 - 60 behandlingssykluser. De fant signifikant redusert antall leukocytter, men endringen var ikke klinisk signifikant. Likevel anbefaler disse forfatterene full blodtelling før, under og etter behandling med IVIG, for å identifisere eventuelle risikofaktorer og eventuelle truende komplikasjoner (6).

Andre forfattere undersøkte retrospektive data for 35 kliniske forløp med komplette hematologiske data (en del pasienter fikk IVIG flere ganger). De fant både klinisk signifikant og ikke-signifikant nedgang i leukocyttall (7). Total undersøkte de 71 forløp (ikke alle med komplette hematologiske data). I løpet av 5 dagers kur var det notert at WBC falt under 4 hos 12 pasienter og at nøytrofile falt under 2 hos 8 pasienter. Behandling med IVIG ble stoppet 8 av gangene: 1 pasient pga. trombocytopeni. Tre pasienter pga leukopeni (WBC under 1,7*10^9/L, angitt normalområde 4 - 11). Tre pasienter pga. nøytropeni (under 1,5 *10^9/L, angitt normalområde 2 - 7,5). Den siste var pga. nyresvikt. Forfatterene mente således at det manglet konsensus mellom de seks nevrologene tilknyttet senteret om når behandlingen skulle avbrytes. Hos alle pasientene der man så hematologisk forstyrrelse sekundært til IVIG-behandling, viste påfølgende blodmonitorering 14 dager etter stoppet behandling en returnering til normale verdier (7).

Koffman et al (8) har også undersøkt retrospektive data og funnet signifikant påvirkning av blodbilde, også blodplater. Også her var endringene forbigående og det ble ikke sett noen bakterielle infeksjoner. I denne studien var det også en del pasienter som brukte kortikosteroider før og under IVIG-behandlingen. Disse forfatterene oppgir imidlertid at de observerte endringene var konsistente uavhengig av om pasientene brukte annen immunsupprimerende behandling (8).

Konklusjon
Nøytropeni er ikke mye omtalt i preparatomtaler for Octagam. I flere studier er imidlertid nøytropeni, lavt antall hvite blodceller samt annen påvirkning av blodbildet sett hyppig ved administrasjon av høydose intravenøse immunglobuliner (IVIG). Infeksjoner er imidlertid ikke vanlig og blodbildet normaliseres nesten alltid i løpet av 1-2 uker. En studie har funnet beskyttende effekt av kortikosteroider før og under IVIG-behandlingen. Forsøkes dette bør man være oppmerksom på at det finnes rapporter om enkelttilfeller der kortikosteroider kan ha forverret symptomer ved multifokal motorisk nevropati.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Octagam. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 10. mars 2008).
  2. Läkemedelsverket (Sverige). Preparatomtale (SPC) Octagam. http://www.lakemedelsverket.se/ (Sist endret: 21. juni 2007).
  3. Klasco RK (Ed): Immun globulins (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (2. februar 2009).
  4. Matsuda M, Hosoda W et al. Neutropenia as a complication of high-dose intravenous immunoglobulin therapy in adult patients with neuroimmunologic disorders. Clin Neuropharmacol 2003;26(6):306-11.
  5. Umapathi T, Hughes RAC, Nobile-Orazio E, Léger JM. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD003217. DOI: 10.1002/14651858.CD003217.pub3.
  6. Stangel M, Kiefer R et al. Side effects of intravenous immunoglobulins in neurological autoimmune disorders. A prospective study. J Neurol 2003;250:818-21.
  7. Bajaj NPS, Henderson N et al. Call for guidelines for monitoring renal function and haematological variables during intravenous infusion of immunoglobulin in neurological patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71(4):562-3.
  8. Koffman BM, Dalakas MC. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin on serum chemistry, hematology, and lymphocyte subpopulations: assessments based on controlled treatment trials in patients with neurological diseases. Muscle Nerve 1997;20(9):1102-7.