Tremor indusert av legemidler
Fråga: Henvendelse fra en lege på en psykiatrisk avdeling. En 75 år gammel kvinne har økende problemer med tremor. Tremor er veldig variabel og beskrives som grov og veldig plagsom. Pasienten er manisk-depressiv og har tidligere hatt cancer mamma. Pasienten har vært kronisk syk siden 1940. Nå innlagt p.g.a. depresjon. Pasienten er også svimmel. Hun falt i gulvet og brakk armen, sansynligvis p.g.a. ortostatisk hypotensjon. Pasienten er forøvrig tørr i munnen og har munn- og tungebevegelser. Man er ikke sikker på om disse må tolkes som ekstrapyramidale bivirkninger eller om de skyldes munntørrheten. Pasientens behandles med Litarex (litium) 1 tbl x 2, Trilafon (perfenazin) 4 mg x 1, Noritren (nortriptylin) 60 mg vesp, Nolvadex (tamoxifen) 20 mg x 2, Albyl-E (acetylsalicylsyre) 75 mg x 1 og Sobril (oxazepam) 10 mg x 3. Det opplyses at nortriptylins serumkonsentrasjon var 560 nmol/l (terapeutisk serumkons. 190-570 nmol/liter ifølge Felleskatalogen). Det opplyses at litium og perfenazin også var innenfor normalområdet. Kan legemidlene forklare tremoren?
Svar: Bannister skiller i læreboken 'Brains's Clinical Neurology' mellom fem ulike former av tremor (1). Fysiologisk eller aksjonstremor, tremor p.g.a. Parkinson, sporadisk eller familiær intensjonstremor, cerebellær tremor og hysterisk tremor.
Fysiologisk eller aksjonstremor opptrer hos normale, friske mennesker. Det er en fin tremor av hendene som opptrer når man skal holde hendene i en bestemt posisjon. Frekvensen er 8 - 12 Hz i barndommen og øker i voksen alder til 20 Hz og avtar igjen i alderdommen.
Aksjonstremor presenteres tydeligere i alderdommen, ved trøtthet, ved angst, tyreotoksikose og ved ulike intoksikasjoner.
Parkinsontremor opptrer ved Parkinson og som medikamentindusert effekt (ekstrapyramidale symptomer) ved behandling med farmaka som har dopaminantagonistiske eller sentral-antikolinerge egenskaper. Parkinsontremor kommer i tillegg til det vanlige aksjonstremor og karakteriseres av en lav frekvens (3 - 7 Hz) og litt grovere bevegelser. Hodet blir ofte spart for tremor, men nikkende eller roterende bevegelser kan sees. Parkinsontremor stanses midlertidig når lemmet med tremor beveges frivillig.
Sporadisk eller familiær intensjonstremor kan ha ulike former og frekvenser. Den forverres ved emosjoner og i motsetning til Parkinsontremor, ved frivillige bevegelser. I hvilen er denne formen av tremor som regel, men ikke alltid fraværende. Hodet er oftere involvert enn ved Parkinsontremor.
Cerebellær tremor oppstår ved forstyrrelser i en sentral feedback mekanisme som regulerer opprettholdelse av en bestemt kroppsstilling. Tremor utvikler seg når pasienten forsøker å holde et lem i en fast posisjon.
Hysterisk tremor kan presentere seg som et fint tremor som oppstår ved sterke emosjoner, særlig angst. Ved sterk angst kan hele kroppen bli involvert i en ristende bevegelse. Ristingen blir mer intens ved frivillig bevegelse og avtar når pasienten blir distrahert.
Tre av de seks medikamentene som pasienten bruker har tremor som mulig bivirkning. Det gjelder Litarex (litium), Trilafon (perfenazin) og Noritren (nortriptylin).
Tremor som forårsakes av litium (insidens 15 %) karakteriseres som en rask, jevn, og fin hviletremor med en liten amplitude. Små rykkende bevegelser av fingrene er typisk for litiumtremor. Denne tremor kan forverres av tricykliske antidepressiva (nortriptylin), adrenergika, kaffein og angst. Antikolinergika har ingen effekt på denne tremor. Individer med preeksisterende tremor eller familiær tremor antas å være spesielt utsatt for bivirkningen. Dosereduksjon eller behandling med betablokker kan lindre bivirkningen. Samtidig administrering av litium og TCA kan være assosiert med økt risiko for nevrotoksisitet. Eldre pasienter tåler kombinasjonen mindre godt enn yngre pasienter. Bruk av lave doser litium kan redusere risikoen uten nedsatt terapeutisk effekt (2,3,4).
Nevroleptika, som perfenazin, gir en tremor (også i hvilen), som tilhører de ekstrapyrimidale symptomene (insidens 2-30 %). Bevegelsene er grovere og langsommere (4-7 Hz) enn ved litiumindusert tremor (5). Symptomene av såkalt pseudoparkinsonisme (medikamentindusert) kan ikke skilles fra klassisk Parkinson.
Tricykliske antidepressiva er mindre kjent for å gi ekstrapyramidale symptomer, men blir likevel omtalt for denne bivirkningen i Meyler's Side Effects of Drugs (4). En antatt mekanisme er at den sentral-antikolinerge virkningen forstyrrer balansen mellom det kolinerge og det dopaminerge systemet. En mer tydelig relasjon foreligger ved høydose TCA-terapi, særlig hos mer ømfintlige individer som eldre kvinner .
Nevroleptika som tilhører fentiazin-gruppen er kjente for å ha en interaksjon med ulike tricykliske antidepressiva via metabolsk konkurranse om CYP2D6-enzymen (3). Det er rapportert for perfenazin at samtidig administrering med nortriptylin gir høyere serumkonsentrasjoner av sistnevnte medikament (6). Teoretisk forventes høyere serumkonsentrasjoner og økt toksisitet for begge farmaka. Kombinasjoner av fentiazin-nevroleptika og tricykliske antidepressiva har imidlertid blitt brukt i mange år. Oppfølging av serumkonsentrasjon anbefales (3).
For nortriptylin er tremor klassifisert som en vanlig bivirkning, insidens >1/100 (7). Vi fant ingen rapporter dette medikamentet i forbindelse med tremor.
Konklusjon Litium, perfenazin og nortriptylin har alle tremorinduserende effekter via ulike mekanismer. Litium og nortriptylin forsterker hverandres tremorinduserende effekt. Perfenazinbehandling kan føre til en økning av nortriptylins serumkonsentrasjon som kan ha betydning for bivirkninger.
Referenser:- Bannister R, editor. Brain's Clinical Neurology 1985; 6th ed.: 94-7.
- Drugdex. Drug Evaluations. Micromedex database 1974-1997; vol. 94.
- Hansten PD, Horn JR, editors. Drug Interactions and Management 1997.
- Dukes MNG, editor. Meyler's Side Effects of Drugs 1992; 12th ed.
- Young LY, Koda-Kimble MA, editors. Applied Therapeutics, The clinical use of drugs 1995; 6th ed.
- Overo KF et al. Interaction of perphenazin with the kinetics of nortriptylin. Acta Pharmacol Toxicol. 1977; 40: 97.
- FASS Läkemedel i Sverige 1997.