Frågedatum: 2009-05-29

RELIS database 2009; id.nr. 5640, RELIS Vest

Legemidler som mulig årsak til leverskade

Fråga: Mann, 45 år, for tre uker siden og under opphold i et psykiatrisk institutt hadde lett forhøyet ALAT som nå har målt til 1100 hos fastlegen. GT er nå på 300. Eneste endring siden første målingen er tillegg av bupropion (Wellbutrin) 150 mg. Pasienten bruker i tillegg: kvetiapin 200 mg, mirtazapin (Remeron) 30 mg, alimemazin (Vallergan) 30 mg og disulfiram (Antabus) 200 mg. Det er planlagt å seponere bupropion og disulfiram i dag, men spørsmålet er hva en bør gjøre med de andre legemidlene. En er klar over at hvis en seponerer alle samtidig kan det bli vanskelig å kartlegge årsaken til stigningen i ALAT. Bør en derfor ha is i magen og vente i noen dager før en seponerer noe annet enn bupropion og disulfiram? Fra en psykiater. Man vil også undersøke pasienten med tanke på andre årsaker til ALAT-stigningen som for eksempel mononukleose, alkoholisk hepatitt eller annet. Foreløpig ikke klarlagt.

Svar: Forhøyede leververdier er rapportert ved bruk av samtlige legemidler pasienten bruker (1a, b, c, d, e). Tilfeller av hepatitt er rapportert ved behandling med bupropion (1a) og kvetiapin (1b). For disulfiram (1c) er det i tillegg rapportert fulminant hepatitt, hepatisk nekrose, fatal leversvikt og hepatisk koma som sjeldne bivirkninger. I det aktuelle tilfellet er det en sterkere tidsmessig sammenheng mellom behandling med bupropion og funn av ALAT-stigning. Leverskadelige seinreaksjoner eller en eventuelt forsterkende effekt av andre legemidler pasienten bruker som kan bidra til leverskaden, kan likevel ikke utelukkes.

Ved leverskade legger man vekt på ALAT og ALP (til å skille mellom hepatocellulær, kolestatisk eller blandet skade), mens ASAT, GT og LD har begrenset diagnostisk verdi. Økt bilirubin bør også oppfattes som et alarmerende signal på nedsatt leverfunksjon (2).

Et spesifikt mønster for en legemiddelutløst leveraffeksjon finnes ikke, men forhøyede verdier av ALAT på 2 ganger øvre referanseområde tyder på betydelig skade på 1 % av hepatocyttene. Høyere verdier (10 - 100 ganger øvre referanseområde) forekommer ved uttalt hepatocellulær skade. Hos pasienter med ALAT-økning på opptil 2-3 ganger øvre referanseområde eller ALP-økning på mindre enn to ganger øvre referanseområde, kan som regel behandlingen fortsette med regelmessige kontroller av leverenzymverdiene. Ved ALAT-stigning på mer enn 3-5 ganger øvre referanseområde og ALP-stigning på mer enn 2 ganger øvre referanseområde bør medikamentell behandling vurderes seponert. Disse grensene bør imidlertid betraktes som veiledende (3).

Diagnosen legemiddelindusert leverskade er ofte en eksklusjons-diagnose og avgjørelse om seponering av mistenkte legemidler er avhengig av graden av leverskade, indikasjon for medikamentell behandling og mulighet for tettere oppfølging med biokjemiske markører så vel som kliniske symptomer. En bør også forsikre seg at pasienten unngår alkoholbruk. Vanligvis går medikamentelt utløste leverskader tilbake ved seponering av aktuelle medikament. Ved et bilde på akutt hepatitt bør alle medikamenter, unntatt de som er absolutt livsnødvendige, for eksempel insulin, seponeres (4).

Nedsatt leverfunksjon kan også være av betydning ved metabolisering av legemidler som brytes ned i leveren (i dette tilfellet gjelder det samtlige legemidler pasient bruker). Vanligvis er det først når albuminkonsentrasjonen i plasma synker og INR-verdien øker, at leverens nedsatte evne til å metabolisere legemidler kan være av betydning. Det tar vanligvis lengre tid for kolestatiske reaksjoner å normalisere seg (opptil flere måneder) i forhold til hepatocellulære reaksjoner (i regelen få uker). Det viktigste generelle rådet ved nedsatt leverfunksjon, er å starte med en lav dose av legemidlet og deretter øke gradvis og forsiktig. Det er også fornuftig å unngå legemidler med smal terapeutisk bredde. For de legemidlene hvor det finnes tilgjengelige analysemetoder, kan man foreta serumkonsentrasjonsmålinger (5).

Vurdering
I det aktuelle tilfellet foreligger det en betydelig økning av ALAT. Graden av leverskade bør vurderes ved måling av ytterligere leverfunksjonsprøver bl.a. ALP og bilirubin, samt supplerende undersøkelser som for eksempel ultralyd og leverbiopsi. Dette innebærer at pasienten bør legges inn på en somatisk avdeling. Innleggelse er også gunstig med tanke på pasientens alkoholmisbruk, som kan potensere den levertoksiske effekten av legemidler og øke risikoen for en alvorligere leverskade. Bupropion og disulfiram er allerede planlagt seponert. Etter en helhetlig vurdering anbefales det at pasientens øvrige medikamenter også bør seponeres og leververdier følges nøye opp. Andre årsaker til leveraffeksjonen bør selvsagt utelukkes.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Seroquel. Sist endret: 08.09.2008, b) Wellbutrin. Sist endret: 09.10.2008, c) Antabus. Sist endret: 16.10.2006, d) Remeron. Sist endret: 11.06.2008. e) Vallergan. Siste endret: 20.11.2007.
2. Abboud G, Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug Saf 2007; 30: 277-94.
3. Spigset O. Legemiddelutløste leverskader. Tidsskr Nor Legeforen 1998; 118: 2805-8.
4. Valhovd M, Kildahl-Andersen O. Legemiddelutløst alvorlig icterus. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:1202-3.
5. RELIS database 2009; spm.nr. 3482, RELIS Øst.