Frågedatum: 2009-09-01

RELIS database 2009; id.nr. 5768, RELIS Vest

Ikke-steroide antiinflammatoriske midler ved etablert kardiovaskulær sykdom

Fråga: NSAIDs og COX-2-hemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med ukontrollert hypertensjon, hjertesvikt, kjent iskemisk sykdom, perifer arteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom. Det samme gjelder ved langtidsbehandling av pasienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom. Hvor stor er faren ved kortvarig NSAIDsbehandling til disse pasientene? Hva er beste behandling for en pasient med hjertelidelse som får en akutt inflammasjon/tendinitt? Spørsmål fra allmennpraktiker.

Svar: Legemiddelverket ga i 2006 følgende råd når det gjelder bruk av ikke-selektive NSAIDs og selektive COX-2-hemmere i forhold til kardiovaskulær risiko (1):

- Ikke-selektive NSAIDs skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. - Ikke-selektive NSAIDs bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hypertensjon og/eller hjertesvikt. - Selektive COX-2-hemmere skal ikke brukes hos pasienter med hjertesvikt, kjent iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom. - Selektive COX-2-hemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med signifikante risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser.

Både selektive COX-2-hemmere og ikke-selektive NSAIDs kan forverre hjertesvikt på grunn av væskeretensjon, og begge gruppene er derfor kontraindisert ved alvorlig hjertesvikt, mens ikke-selektive NSAIDs kan brukes etter nøye vurdering ved lettere hjertesvikt (2).

Arteriell tromboserisiko ved bruk av NSAIDs Europeiske legemiddelmyndigheter (EMEA) gjennomgikk i 2006 nye kliniske og epidemiologiske data vedrørende sikkerhet ved bruk av antiinflammatoriske midler (ikke-selektive NSAIDs). De fant en mulig økt risiko for arteriell trombose ved bruk av visse ikke-selektive NSAIDs, særlig ved bruk av høye doser over lang tid. Spesifikt nevnes diklofenak og ibuprofen som, særlig i høye doser (henholdsvis 150mg og 2400mg daglig), synes å være forbundet med en liten økning i risiko for arterielle tromboser. Lavere doser ibuprofen (til og med 1200mg daglig) er ikke forbundet med risikoøkning. Naproksen (1000mg daglig) synes å være forbundet med en mindre risiko enn andre NSAIDs, men en viss risiko kan ikke utelukkes. For de øvrige NSAIDs finnes det færre nye data, og datagrunnlaget er dermed ikke tilstrekkelig til å kunne utelukke en mulig økt risiko for arterielle tromboser (1).

EMEA kom i følge Legemiddelverket med følgende konklusjoner etter gjennomgangen (1):

- Ikke-selektive NSAIDs er fortsatt viktige legemidler til behandling av betennelse i ledd og ved andre smertetilstander - Visse ikke-selektive NSAIDs kan være assosiert med en liten økning i risikoen for arteriell trombose når de brukes i høye doser over lengre tid. - Nytte-risikoforholdet for ikke-selektive NSAIDs er fortsatt positivt når legemidlene brukes slik det er anbefalt i preparatomtalene. Det innebærer at legemidlets sikkerhetsprofil må vurderes mot pasientens individuelle risikofaktorer.

Interaksjoner Pasienter med kardiovaskulære sykdommer bruker ofte en rekke ulike legemidler fra før, og mange av disse interagerer med NSAIDs og selektive COX-2-hemmere, blant annet ACE-hemmere, antihypertensiva og antikoagulantia (2). Acetylsalisylsyre i lave doser virker beskyttende mot kardiovaskulær sykdom ved irreversibel hemming av isoenzymet cyklooksygenase-1 (COX-1), og reduserer med det plateaggregering. Enkelte ikke-selektive NSAIDs binder seg reversibelt til COX-1, og vil ikke hemme isoenzymet fullstendig gjennom hele doseringsintervallet. Det er derfor fare for en kompetitiv interaksjon mellom acetylsalisylsyre og enkelte NSAIDs hvor resultatet kan bli en redusert kardioprotektiv effekt av acetylsalisylsyre (3). En studie publisert i 2008 undersøkte den farmakodynamiske interaksjonen mellom seks ulike NSAIDs (ibuprofen, indometacin, naproksen, celekoksib, sulindak og tiaprofensyre) og acetylsalisylsyre. De fant at fire av de seks blokkerte den platehemmende effekten, og angir at de to andre, sulindak og celekoksib, bør foretrekkes hos pasienter med behov for både acetylsalisylsyre og NSAID (4).

Alternative behandlinger Ikke-steroide antiinflammatoriske midler virker symptomatisk i form av analgetisk og antiinflammatorisk effekt. Det er så langt ikke holdepunkter for at de har sykdomsmodifiserende effekter, slik at de kan påvirke sykdomsforløp på en gunstig måte (5). Paracetamol vil være et alternativ ved behov for smertelindring. Ved akutte muskel- og skjelettskader vil aktiv lokalbehandling i form av immobilisering, nedkjøling og heving redusere behovet for smertestillende.

Ved affeksjon av overfladisk beliggende strukturer kan topikale antiinflammatoriske midler være et godt valg (5,6). Metaanalyser tyder på at lokalbehandling med NSAIDs har samme effekt som peroral NSAIDs-behandling ved akutte og kroniske lidelser i muskel- og skjelettsystemet (6-8). Et fåtalls pasienter opplever hudirritasjon, men frekvensen og alvorlighetsgraden av systemiske bivirkninger er langt lavere enn ved peroral NSAIDs-behandling. Lokalbehandling vil farmakokinetisk sett ha best effekt ved overfladisk affeksjon av muskulatur, sener/senefester og små ledd (5). Cochrane jobber nå med flere protokoller hvor de ser på effekten og sikkerhetsprofilen av topikale NSAIDs-preparater versus placebo og perorale NSAIDs-preparater, samt forskjeller mellom ulike topikale NSAIDs-preparater (9-11).

Konklusjon
Det er sparsomt med litteratur når det gjelder korttidsbruk av ikke-steroide antiinflammatorisk midler. Imidlertid er det sett at risiko for bivirkninger øker med dose og langvarig bruk, og det anbefales derfor å bruke minste effektive dose i kortest mulig tid. Selektive-COX-2-hemmere vurderes å være mer negativt enn ikke-selektive NSAIDs i forhold til pasienter med kardiovaskulær sykdom. Generelt gjelder det at pasientens risikofaktorer og legemiddelets sikkerhetsprofil og interaksjonspotensial må vurderes opp mot hverandre i hvert enkelt tilfelle.

For aktuelle pasientgruppe, med etablert kardiovaskulær sykdom og akutt lokal inflammasjon, synes topikale NSAIDs-preparater å være et godt alternativ til perorale NSAIDs-preparater. Paracetamol og lokalbehandling som immobilisering og nedkjøling kan også være nyttig. Ibuprofen i doser opp mot 1200mg daglig og naproksen peker seg ut som førstevalg der hvor bruk av peroral NSAIDs er indisert. Dette er basert på tilgjengelige data som tyder på lavere kardiovaskulær risiko ved disse legemidlene.

1. Statens legemiddelverk. Betennelsesdempende midler og mulig risiko for hjerte- og karbivirkninger. www.legemiddelverket.no (24.10.2006).
2. Norsk legemiddelhåndbok 2007. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler. www.legemiddelhandboka.no
3. Statens legemiddelverk. Oppdatering av preparatomtaler - ibuprofen og lavdoserte acetylsalisylsyrepreparater. www.legemiddelverket.no (02.10.2008).
4. RELIS database 2008; spm.nr. 3298, RELIS Øst. (www.relis.no)
5. Reikvam Å, Hexeberg S et al. Klinisk bruk av COX-hemmere - en konsensus. Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126(5):591-5. www.tidsskriftet.no
6. Spigset O. NSAID-preparater til utvortes bruk - virker de, og bør de brukes? Tidsskr Nor Lægeforen 2001;121(11):1380-1. www.tidsskriftet.no
7. Mason L, Moore RA et al. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Fam Pract 2004;5:10.
8. Mason L, Moore RA et al. Topical NSAIDs for chronic musculotskeletal pain: systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskeletal Disord 2004;5:28.
9. Massey T, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ, McQuay HJ. Topical NSAIDs for acute pain in adults (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD007402. DOI: 10.1002/14651858.CD007402.
10. Derry S, Massey T, Moore RA, McQuay HJ. Topical NSAIDS for chronic muskuloskeletal pain in adults (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD007400. DOI: 10.1002/14651858.CD007400.
11. Jones P, Dalziel SR, Lamdin R, Miles J, Frampton C. Oral non-steroidal anti-inflammatory drugs versus other oral analgesic agents for acute soft tissue injury (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD007789. DOI: 10.1002/14651858.CD007789.