Frågedatum: 2009-09-09

RELIS database 2009; id.nr. 5781, RELIS Vest

Protonpumpehemmere og hypomagnesemi

Fråga: Lege ved gastroseksjon spør angående en pasient med residiverende hypomagnesemi av ukjent årsak. Pasienten har brukt esomeprazol (Nexium), senere omeprazol. Er det kjent at esomeprazol kan føre til hypomagnesemi, og er det en mulig bivirkning også av andre protonpumpehemmere? Legen finner ikke dette i Felleskatalogen.

Svar: Hypomagnesemi har nylig blitt belyst som en mulig bivirkning av protonpumpehemmere (PPI). Ulike medisinske miljøer har publisert flere kasuistikker om hypomagnesemi etter bruk av esomeprazol og omeprazol (1-4). I ett tilfelle førte seponering av omeprazol til normaliserte magnesiumverdier, mens det oppstod en ny hypomagnesemi to uker etter oppstart av esomeprazol (1). I WHOs internasjonale bivirkningsdatabase har det kommet inn rundt 50 bivirkningsmeldinger* på hypomagnesemi av protonpumpehemmere i perioden 1999 - 2009 (5). De fleste meldingene har kommet i 2009 og dette reflekterer trolig økt oppmerksomhet på den mulige sammenhengen.

Kasusrapporter
Kasusrapportene presenterer forløp der pasientene har brukt PPI i ett eller flere år, før de presenterer symptomer på alvorlig hypomagnesemi. De behandles med magnesiumtilskudd i noen måneder, hvilket bedrer symptomene, men med synkende magnesiumverdier ved forsøk på å seponere tilskuddet. Når protonpumpehemmeren på et tidspunkt seponeres, normaliseres magnesiumnivåene raskt og holdes i normalområdet også uten magnesiumtilskudd. Flere av pasientene skiftet til behandling med ranitidin i stedet for PPI og magnesiumnivåene holdt seg stabile. Andre laboratoriefunn, som påvirkning av kalsium og supprimert PTH-nivå (paratyreoideahormon) sekundært til hypomagnesemi, er rapportert med forskjellige forløp i kasuistikkene (1-4).

Enkelte forfattere antar at de rapporterte kasuistikkene representerer "toppen av isfjellet" og at bivirkningen kan vise seg med høyere frekvens når sammenhengen blir bedre kjent (1,2). I kasusrapportene har PPI vært brukt over lengre tid (flere år) før symptomene trer frem. Cundy et al (3) foreslår at sen debut av bivirkingen kan reflektere tiden det tar før magnesiumlageret er tømt. De skriver videre at i korttidsstudier hadde PPI ikke innvirkning på magnesiumabsorpsjon, og at bivirkningen muligens kun ses ved langtidsbruk av PPI, ikke ved intermitterende bruk (3).

Mekanisme
Cundy et al (3) diskuterer også mekanisme for bivirkningen. Magnesium absorberes i tynntarmen og utskilles i urinen etter glomerulær filtrasjon og tubulær reabsorpsjon. Flere legemidler er kjent å kunne gi hypomagnesemi via økt renal utskillelse. Protonpumpehemmere ser derimot ut til å redusere gastrointestinal magnesiumabsorpsjon. Opptaket skjer ved to mekanismer der den ene er passiv paracellulær transport med et opptak som øker proporsjonalt med konsentrasjon i tarmlumen (ca 7 % tas opp). Ved lave magnesiumkonsentrasjoner i lumen økes imidlertid det prosentvise magnesiumopptaket ved hjelp av en aktiv transcellulær mekanisme som involverer transportproteinet TRPM6. Siden hypomagnesemi i kasusrapportene korrigeres ved høydose perorale magnesiumtilskudd, ser det ut til at den passive mekanismen er intakt og at PPI påvirker den aktive transporten. Den detaljerte reguleringen av TRPM6 er ikke kjent, men endring i intestinal pH kan muligens påvirke enzymet eller kanalfunksjonene, eller det kan finnes mutasjoner i transportproteinet (3). En annen foreslått forklaring er knyttet til protonpumpehemmeres effektive hemming av syresekresjon. Normalt vil H+ fortrenge magnesium fra bindingssteder på inntatt kostfiber. Dermed vil magnesium bli frisatt og tilgjengelig for absorpsjon. Med lavere konsentrasjon av H+ i tarmen, vil magnesium i større grad forbli bundet til kostfiber, og dermed ikke absorbert (4).

Anbefalinger
Noen forfattere anbefaler monitorering av magnesiumnivå ved bruk av PPI, særlig hos pasienter med hjertesykdom (1,2). Når pasienter presenterer hypomagnesemi eller idiopatisk hypoparatyreoidisme er det også anbefalt at bivirkning av PPI bør vurderes som en differensialdiagnose (1,4).

*Tall fra WHO-databasen kan ikke fastslå årsakssammenheng mellom legemiddel og bivirkning, heller ikke frekvens av bivirkningen.

Konklusjon
Hypomagnesemi har nylig blitt belyst som mistenkt bivirkning av protonpumpehemmere, muligens kun relevant ved langtidsbruk. Mekanismen er ikke klarlagt og litteraturen som foreligger er i form av kasusrapporter. Det er foreløpig ikke avklart om det er forskjeller mellom ulike protonpumpehemmere, men det kan være en klasseeffekt. I alle kasuistikkene rapporteres det om en klar reversibilitet ved seponering av protonpumpehemmeren. Bytte til ranitidin eller en annen H2-antagonist kan forsøkes.

1. Epstein M, McGrath S et al. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med 2006: 355(17): 1834-6.
2. Shabajee N, Lamb EJ et al. Omeprazole and refractory hypomagnesaemia. BMJ 2008; 337: a425.
3. Cundy T, Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton-pump inhibitors. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69(2): 338-41.
4. Kuipers MT, Thang HD et al. Hypomagnesaemia due to use of proton pump inhibitors - a review. Neth J Med 2009; 67(5): 169-72.
5. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 10. september 2009.