Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pantoprazol og klopidogrel



Fråga: Sanofi aventis/BMS, som markedsfører klopidogrel (Plavix) i Norge, gikk i juli 2009 ut med informasjon om mulig redusert effekt av klopidogrel ved samtidig bruk av protonpumpehemmere (p.g.a. hemning av et cytokrom-enzym). Tilsvarende generelle "advarsel" mot protonpumpehemmere er senere gått ut internt i sykehuset. Ifølge Tidsskrift for den norske legeforening gjelder denne interaksjonen imidlertid ikke pantoprazol (Somac), som altså fortsatt burde kunne brukes. Har RELIS en oppfatning av denne problemstillingen? Henvendelse fra en sykehuslege.

Svar: Klopidogrel gjennomgår omfattende metabolisme i leveren via to hovedveier: én vei leder til inaktive derivater som står for 85% av sirkulerende metabolitter, og én vei er mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. CYP-metaboliseringen gir først en intermediær 2-oksoklopidogrel-metabolitt og påfølgende metabolisme av denne resulterer i dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel. Den aktive tiolmetabolitten er blitt isolert in vitro og bindes raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer, og hindrer dermed blodplateaggregasjonen (1).

Da klopidogrel blir omdannet til sin aktive metabolitt delvis av CYP2C19, kan det ventes at bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet kan resultere i reduserte nivå av den aktive metabolitten og gi dårligere klinisk effekt. CYP2C19-hemming varierer innen klassen med protonpumpehemmere (PPI), men i følge preparatomtalen tyder kliniske endepunktstudier på en interaksjon mellom klopidogrel og muligens hele gruppen (1). Hvilke studier man her viser til har RELIS ikke fått klarhet i. Produsenten bekrefter imidlertid at etter som metabolismen for klopidogrel og alle PPI ikke er kjent i detalj gjelder anbefalingene foreløpig PPI som gruppe (2). Det er ikke bevis for at andre legemidler som nedsetter syresekresjonen, som H2-blokkere og antacida, påvirker klopidogrels hemming av blodplateaggregasjonen (1).

De ulike protonpumpehemmerne har som påpekt av spørsmålsstiller ulik effekt på CYP2C19. Pantoprazol og esomeprazol synes å ha mindre inhibitorisk effekt på CYP2C19 enn omeprazol og lansoprazol. Rabeprazol hemmer ikke CYP2C19, men har en metabolitt som gjør det, men som foreligger i lavere konsentrasjoner enn modersubstansen (3).

Flere publiserte studier har ikke vist noen nedsatt effekt av klopidogrel ved samtidig bruk av pantoprazol, enten målt som reinnleggelse pga nytt infarkt (4) eller ved ulike metoder for måling av plateaktivitet (5-7). Flere av studiene er små, inkluderer ulike PPI, måler indirekte endepunkter og henviser til behovet for flere kliniske studier (5,6,8). Hvis andre mekanismer enn hemming av CYP 2C19 er involvert kan det ikke utelukkes at også pantoprazol kan nedsette effekten av klopidogrel (9). Dette kan synes å være bakgrunnen for at pantoprazol foreløpig ikke anbefales eller anbefales med forbehold, i de fleste kilder.

Funn i litteraturen tilsier at pasienter med genetisk redusert CYP2C19-funksjon har en lavere systemisk eksponering av den aktive metabolitten av klopidogrel og redusert hemming av blodplateaggregasjonen. Derav følger en generelt høyere risiko for kardiovaskulære hendelser etter myokardinfarkt enn for pasienter med normal CYP2C19-funksjon (1). Eventuell betydning av genetisk variasjon i CYP2C19-funksjon og samtidig interaksjonspotensiale med PPI er ikke kjent. Det kan i tillegg være genetiske varianter av andre CYP450-enzymer som påvirker dannelsen av den aktive klopidogrel-metabolitten (1).

RELIS Vest oppsummerte i april 2009 dokumentasjonen og fant noen kilder som anbefaler at en H2-antagonist eller pantoprazol overveies i stedet for omeprazol eller lansoprazol ved samtidig klopidogrelbehandling (3,8). Forskning pågår på området og er nødvendig for å kunne fastslå klinisk relevante forskjeller mellom de ulike protonpumpehemmerne på effekten av klopidogrel (6,8).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Plavix. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. august 2009).
  2. Medisinsk informasjonsavdeling, Sanofi-Aventis. Pers.medd. (18. september 2009).
  3. RELIS database 2009; spm.nr. 5546, RELIS Vest. (www.relis.no)
  4. Juurlink DN, Gomes T et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180(7): 713-8.
  5. Sibbing D, Morath T et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009; 101(4): 714-9.
  6. Siller-Matula JM, Spiel AO et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157(1): 148.e1-5.
  7. Cuisset T, Frere C et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomized study. J Am Coll Cardiol 2009; 54(13): 1149-53.
  8. Norgard NB, Mathews KD et al. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1266-74.
  9. Serebruany V, Goto S. Clopidogrel and proton pump inhibitors: Gastric protection at expense of vascular benefit? Thromb Haemost 2009; 101(4): 607-9.