Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Citalopram og tramadol



Fråga: Allmennlege spør angående en pasient som har brukt citalopram (Cipramil) 10-20mg og tramadol (Nobligan) 50mg i lengre tid. Nå har pasienten fått reaksjon på apoteket på at det er en farlig kombinasjon. Hvor alvorlig er interaksjonen?

Svar: Det foreligger en økt risiko for serotonergt syndrom og kramper ved samtidig bruk av serotonerge reopptakshemmere (SSRI) og tramadol. Tramadol kan utløse begge tilstandene i monoterapi, men risikoen øker ved overdosering, ved samtidig bruk av SSRI og med økende alder (1). Det er få systematiske undersøkelser når det gjelder interaksjoner mellom SSRI og opioider, og advarslene i litteraturen baserer seg i hovedsak på publiserte enkeltkasuistikker. Serotonergt syndrom er en sjelden, men potensielt fatal tilstand.

Ved søk i ulike interaksjonsdatabaser finner vi ingen kontraindikasjoner mot kombinasjonen citalopram og tramadol, men det anbefales å være spesielt oppmerksom på utvikling av serotonerge symptomer, og tilpasse dosen (2-5). Serotonergt syndrom er forårsaket av eksessiv serotonerg stimulering av serotoninreseptorer i det sentrale og perifere nervesystemet. Symptomene kan deles i tre kategorier: nevromuskulær hyperaktivitet (tremor, klonus, myoklonus, hyperrefleksi, rigiditet), autonom hyperaktivitet (diaforese, feber, takykardi, takypnø) og endret mental status (konfusjon, agitasjon) (1).

Det er kun publisert én kasusrapport med samtidig bruk av citalopram og tramadol og utvikling av serotonergt syndrom. Pasienten hadde brukt citalopram 10mg fast og utviklet serotonergt syndrom kort tid etter å ha begynt med tramadol 50mg. Symptomene var tremor, feber, konfusjon og visuelle hallusinasjoner, og de forsvant da tramadol ble seponert. Reeksponering med tramadol ett år senere var positiv med identiske symptomer og på ny remisjon ved seponering. Citalopramdosering forble uendret hele tiden. Denne pasienten viste seg å være heterozygot bærer av defekt allell for både CYP2C19 (citalopram metabolisering) og CYP2D6 (tramadol O-metylering), noe som resulterte i en større konsentrasjon av legemidlene enn den tilførte dosen skulle tilsi. Denne genkombinasjonen skal være relativt vanlig i den kaukasiske befolkningen (30%) (6).

Tramadol er et sentraltvirkende opiodanalgetikum som også virker serotonergt ved å hemme nevronalt reopptak av noradrenalin og serotonin, og i tillegg øke frisetting av serotonin (1,2,7). Dette bidrar til smertelindringen, men er trolig også bakgrunnen for den økte risikoen for serotonergt syndrom og kramper ved samtidig bruk av SSRI og tramadol (7,8).

I tillegg til den farmakodynamiske interaksjonen foreligger det også en farmakokinetisk interaksjon. Tramadol er i stor grad avhengig av metabolsk aktivering for å kunne gi analgetisk effekt. Denne aktiveringen skjer hovedsakelig gjennom enzymet CYP2D6, i form av en o-metylering. Metabolitten O-desmetyltramadol er, i tillegg til å være mer analgetisk aktiv, også mindre serotonerg enn modersubstratet (9). Citalopram er en svak hemmer av CYP2D6, og en kan derfor se for seg redusert smertestillende effekt og økt risiko for serotonergt syndrom og kramper ved samtidig bruk av citalopram og tramadol (9,10). Det bemerkes at andre SSRI er kjent som betydelige hemmere av dette enzymet, og at denne risikoen da kan tenkes å være lavere ved kombinasjon med citalopram enn med andre SSRI (10).

Konklusjon
Det er interaksjoner mellom tramadol og SSRI av både farmakodynamisk og farmakokinetisk art. Begge legemidlene er serotonerge, og samtidig bruk øker risikoen for serotonergt syndrom og kramper. Dette er sjeldne, men alvorlige bivirkninger. Kombinasjonen er ikke kontraindisert, men det bør tas forholdsregler som å tilpasse dose og observere med tanke på utvikling av serotonergt syndrom eller kramper. Pasienten bør også være informert og oppmerksom på serotonerge symptomer.

Referenser:
  1. Sansone RA, Sansone LA. Tramadol: Seizures, serotonin syndrome, and coadministered antidepressants. Psychiatry (Edgmont) 2009;6(4):17-21.
  2. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk 14.09.2009).
  3. Eiermann B (red.). info - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (Søk 14.09.2009).
  4. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Søk 14.09.2009).
  5. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Søk 14.09.2009).
  6. Mahlberg R, Kunz D, Sasse J, Kirchheiner J. Serotonin syndrome with tramadol and citalopram. Am J Psychiatry2004 Jun;161(6):1129.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Nobligan. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert 05.01.2004).
  8. RELIS database 2007; spm.nr. 4372, RELIS Vest. (www.relis.no).
  9. Molden E, (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (14.09.2009).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC). Cipramil. www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert 13.05.2008).