Frågedatum: 2009-10-01

RELIS database 2009; id.nr. 5828, RELIS Vest

Forskjeller mellom pivmecillinamprodukter

Fråga: Lege har mottatt legemiddelinformasjon hvor Leo Pharma har satt opp forskjeller mellom Selexid og generisk pivmecillinam. De fremsetter påstand om at indikasjonen til generisk pivmecillinam er "ukompliserte urinveisinfeksjoner i nedre deler av urinveiene" og at Selexid har indikasjon "urinveisinfeksjoner forårsaket av mecillinamfølsomme bakterier". De fremsetter påstand om at maksimal serumkonsentrasjon er "ca 3,5 mikrogram/ml etter ca 1 time" ved Selexid i motsetning til "2,3 mikrogram/ml etter 1-2 timer" ved generisk pivmecillinam. Generisk pivmecillinam må inntaes stående eller liggende. Og det står at "Selexid har en avansert oppbygget tablett. Dette medfører at denne spres hurtig over et stort område av magens mucosa som forblir normal."

Spørsmålene i denne forbindelse er: - Er det forskjell på indikasjonsområde for Selexid/ generisk pivmecillinam? F.eks. ved bruk på øvre urinveisinfeksjoner? - Har maksimal serumkonsentrasjon noe å si for effekten av behandling? - Er det forskjell i bivirkningsprofil mellom disse produktene?

Svar: Både Statens Legemiddelverk og RELIS er blitt gjort oppmerksom på brevet fra LEO Pharma (1). På nåværende tidspunkt er det to godkjente preparater i Norge med innhold av pivmecillinam, Selexid og Penomax. I brevet refereres det til preparatomtalene for Selexid og Penomax samt en artikkel av Hey, Fredriksen og Thorup Andersen (1-3). Legemiddelverket har gitt et foreløpig svar til RELIS vedrørende generisk bytte mellom de to preparatene og reservasjon mot generisk bytte (4). Dette gjengis under sammen med noen utfyllende kommentarer til brevet og referansene.

Statens legemiddelverk Statens legemiddelverk (SLV) ved Faggruppen for generisk bytte har vurdert at Selexid og Penomax er medisinsk likeverdige og har dermed tatt preparatene opp på byttelisten. SLV er blitt kjent med angivelige forskjeller i et brev fra LEO Pharma til SLV. Noen av de oppgitte forskjellene er irrelevante for medisinsk likeverdighet, for eksempel oppbevaring og holdbarhet. SLV vil se nærmere på påstanden om forskjell i Cmax og tid for Cmax, og om dette har noen betydning for medisinsk likeverdighet. I påvente av SLVs konklusjon er det ikke ansett nødvendig å ta preparatene av byttelisten. Det er for øvrig vist bioekvivalens mellom de to aktuelle preparatene. Det vil være opp til SLVs gruppe for overvåkning av reklame å vurdere brevet og formuleringene i det. Byttegruppen vil imidlertid presisere at det er SLV som er satt til å vurdere byttbarheten til legemidler, ikke legemiddelfirma eller den enkelte forskrivende lege. Den enkelte lege kan reservere seg etter individuell medisinsk vurdering av den enkelte pasient, men ikke påføre sjablonmessig reservasjon. Det vil komme informasjon på SLVs nettsider etter at saken er behandlet i byttegruppen (4).

Ulikheter i preparatomtaler Forskjeller i preparatomtaler for generiske preparater på byttelisten forekommer. Dette skyldes at tekstene baseres på firmas formuleringer og den eller de indikasjoner som søkes godkjent, i tillegg til dokumentasjon og godkjenningsprosedyre (5). I Sverige har f.eks. Selexid LEO Pharma godkjent indikasjon "Nedre okomplicerad urinvägsinfektion" og altså ikke den mer generelle indikasjonen som i Norge (2a,6). At disse forskjellene kan skape problemer er kjent og harmonisering av tekstene etterstrebes (5). Avvik i godkjent medisinsk indikasjon er allikevel ikke til hinder for automatisk opptak på byttelisten (7). For Selexid og Penomax er det en rekke forskjeller mellom preparatomtalene, men det er altså vist bioekvivalens mellom de to preparatene og effekt og sikkerhet forventes da å være lik i klinisk praksis.

Bivirkningsprofil RELIS er ikke kjent med at det er klinisk relevante forskjeller i bivirkningsprofilen mellom ulike generiske pivmecillinam-produkter. Selexid fremstilles i brevet fra LEO Pharma som gunstig i forhold til effekt på mucosa, med henvisning til en studie av Hey og medarbeidere (1,3). Denne studien er fra 1982 og omfatter en in vitro studie og en gastroskopistudie med 8 friske frivillige. Effekt på mucosa er studert hos de 8, mens måling av arealet som de ulike tablettene spres over er gjort hos 1 av deltakerne. Tablettene som er sammenlignet beskrives som én konvensjonell tablett med pivmecillinamhydroklorid og laktose og to nye formuleringer av pivmecillinamhydroklorid og mikrokrystallinsk cellulose (Avicel (r)) (3). Både Selexid og Penomax inneholder mikrokrystallinsk cellulose, men ikke laktose (2a,2b). I tillegg inneholder begge preparatene flere andre hjelpestoffer. I hvilken grad studiens resultater kan overføres på dagens godkjente formuleringer av pivmecillinam er ikke kjent.

Behandling av komplisert cystitt Pivmecillinam 200 mg x 3, er sammen med nitrofurantoin 50 mg x 3 og trimetoprim 160 mg x 2 eller 300 mg vesp, anbefalt som likeverdige alternativer ved behandling av komplisert cystitt i de nasjonale retningslinjene for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten (8). Produktnavn eller produsent er ikke nevnt som et kriterie for valg av behandling.

Serumkonsentrasjon av pivmecillinam Pivmecillinam er et prodrug som omdannes til mecillinam og spesielt høy konsentrasjon oppnås i urin og galle. Ved behandling med betalaktamantibiotika er det tiden over MIC (minste inhiberende konsentrasjon) som har betydning for behandlingseffekt og ikke maksimal konsentrasjon (8). I hvilken grad de nevnte forskjellene i maksimal serumkonsentrasjon har en klinisk betydning for tiden over MIC er ikke kjent.

Konklusjon Det er vist bioekvivalens mellom de to pivmecillinam-preparatene Selexid og Penomax. Det er foreløpig ikke dokumentasjon for klinisk relevante forskjeller mellom preparatene med hensyn til indikasjon, effekt eller bivirkningsprofil.

1. Nielsen WA, LEO Pharma. Vedr.: Selexid(R) LEO tabletter og generisk pivmecillinam brev. September 2009.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Selexid (Sist endret: 18. februar 2009), b. Penomax (Sist endret: 15. juni 2009). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
3. Hey H, Frederiksen HJ et al. Gastroscopic and pharmacokinetic evaluation of a new pivmecillinam tablet. Eur J Clin Pharmacol 1982; 22(1): 63-9.
4. RELIS database 2009; spm.nr. 3241, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
5. Regulatorisk avd. Statens legemiddelverk. Pers.medd. (23. oktober 2009).
6. FASS Läkemedel i Sverige. http://www.fass.se/ Selexid (Sist endret: 19. juni 2009).
7. Statens legemiddelverk. Retningslinjer for byttegruppens arbeid (11. desember 2006). www.legemiddelverket.no.
8. Retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Antibiotikasenteret for primærmedisin (ASP). http://www.helsebiblioteket.no/microsite/Antibiotikaretningslinjer. (Sist oppdatert 30.03.2009)