Depotformuleringer ved tynntarmsreseksjon
Fråga: Sykehusfarmasøyt har fått spørsmål fra kirurgpost: Kan pasienter som har fjernet en del av tynntarmen bruke depotformuleringer? Spiller det noen rolle hvilken del av tynntarmen som er fjernet?
Svar: Det er ikke funnet noen generell regel for å kunne forutsi hvordan legemiddelabsorpsjon vil bli påvirket av tynntarmsreseksjon. Dette gjelder både vanlige tabletter og tabletter med modifisert frisetning. I hvilken grad tynntarmsreseksjon vil få kliniske konsekvenser for legemiddelbehandling, vil sannsynligvis være avhengig av gjenværende tynntarms funksjonalitet og lengde, legemidlets absorpsjonsegenskaper, frisetningsprofil for det enkelte preparat, og terapeutisk vindu for legemidlet. Klinisk respons og eventuelt monitorering av serumkonsentrasjon vil derfor være viktig ved peroral legemiddelbehandling til disse pasientene.
Vi har ikke funnet litteratur som omhandler legemidler som foreligger i depotformulering ved tynntarmsreseksjon. Absorpsjon av legemidler gitt som vanlige tabletter til pasienter med kort tynntarm (< 2 meter) er diskutert i en artikkel av Severijnen et al (1). Det konkluderes her at klinikere må være oppmerksomme på den variable legemiddelabsorpsjon og farmakokinetikk hos disse pasientene, som gjør at dosering som oftest er vanskelig å forutsi.
Ved tynntarmsreseksjon kan biotilgjengeligheten av perorale legemidler bli uforutsigbar av flere grunner: Endret førstepassasjemetabolisme i tarmveggen (2), kortere gastrointestinal transittid (normal er ileum motilitet tre gongar langsommare enn jejunum motilitet) eller stase som er en patologisk følge av tarmreseksjon, endret mikroflora i tynntarm, redusert enterohepatisk sirkulasjon eller redusert absorpsjon av legemidler som krever gallesalter for at absorpsjon skal skje (1). Depottabletter tilbringer lengre tid i gastrointestinaltrakten enn vanlige tabletter, og frisetningen fra depottabletter blir i større grad påvirket av anatomi og fysiologi i gastrointestinaltrakten og innholdet i GI sammenlignet med vanlige tabletter (3a). Derfor er det grunn til å være årvåken på dette når det gis perorale depotformuleringer.
Transittid gjennom tarmen begrenser hvor lenge legemiddel fra en peroral depotformulering kan absorberes. Normal transittid er 12 timer, hvilket som regel utgjør maksimal frisettningstid for et depotpreparat (4a). Hos friske er transittid gjennom tynntarmen normalt 3 timer. Absorpsjon fra depotpreparat må derfor også skje i kolon (3b). Legemidler som trenger spesielle forhold for å bli absorbert er som regel ikke egnede kandidater for modifisert frisetting. For å bli et godt depotpreparat kreves det at legemidlet har god absorpsjon fra alle regionene doseringformen passerer i gastrointestinaltrakten, inkludert kolon (4a). Varigheten på den terapeutiske respons ved bruk av perorale depotformuleringer begrenser seg derfor til gastrointestinal transittid pluss den tiden absorbert legemiddel fortsetter å virke terapeutisk (4a).
Ulike depotformuleringar har forskjellig frisetningsprofil. Noen preparater frigir legemiddel med en konstant hastighet gjennom hele gastrointestinaltrakten. Andre har forsinket gastrointestinal transit mens de kontinuerlig frigir legemiddel. Andre igjen har en forsinket frisetning, der frisetningen ikke startes med en gang. Frisetningshastigheten for legemiddelet kan være konstant, synkende eller bimodal (todelt). Kombinasjoner av ulike frisetningsprinsipper kan også forekomme (4b). En annen form for modifisert frisetting er målrettet frisetting i en bestemt del av tarmen (4c). Klinisk konsekvens vil derfor sannsynligvis kunne variere mellom ulike depotpreparater.
Dette peker i retning av at kortere transittid som følge av tarmreseksjon vil kunne føre til at mindre andel av dosen blir absorbert, men konkret forløp vil kunne påvirkes av det enkelte preparats frisetningsprofil og varighet av effekt for absorbert legemiddel.
Konklusjon
Absorpsjonsforholdene vil være mer variable og uforutsigbare hos pasienter med tarmsykdom og etter mage- og tarmreseksjon. De opererte pasientene vil ha forskjellig grad av gjenværende tynntarmsfunksjon og -lengde. Legemidlers absorpsjonsegenskaper og frisetningsprofil må tas med i vurderingen i forhold til hvilken del av tarmen som er fjernet. Depottabletter tilbringer lengre tid i gastrointestinaltrakten enn vanlige tabletter, og frisetningen vil dermed i større grad påvirkes av anatomi, fysiologi og tarminnhold sammenlignet med vanlige tabletter. Både biotilgjengelighet og plasmakonsentrasjonskurve kan påvirkes. Innvirkning på klinisk effekt blir vanskelig å forutsi og monitorering av plasmakonsentrasjon og klinisk effekt vil være nødvendig.
- Severijnen R, Bayat N et al. Enteral drug absorption in patients with short small bowel : a review. Clin Pharmacokinet 2004; 43(14): 951-62. Review.
- RELIS database 2006; spm.nr. 1826, RELIS Midt-Norge. www.relis.no
- Shargel L, editor. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 5th edition 2005. a) s. 519 b) s. 520.
- Aulton ME, editor. Pharmaceutics - the science of dosage form design. 2nd edition 2002; a) s. 294 b) s. 296 c) s. 305.