Frågedatum: 2009-12-09

RELIS database 2009; id.nr. 5945, RELIS Vest

Legemidler hos gravid epileptiker med komorbiditet

Fråga: Allmennlege ønsker vurdering av legemidler hos pasient som er gravid i ca. uke 4/5. Hun har ett barn fra før som ble født til termin. Undet det svangerskapet brukte hun fenytoin (Epinat). Hennes nåværende legemidler er:

Desloratadin (Aerius) 5 mg 1x1
Kandesartan (Atacand) 8 mg 1x1
Lamotrigin (Lamictal) 150 mg + 200 mg/døgn
Klonazepam (Rivotril) 0.5 mg ½ tabl. om kvelden
Simvastatin 20 mg 1x1

Mometason (Nasonex) spray i perioder

Svar: Kandesartan
Angiotensin II-antagonister er kontraindisert i svangerskapet. Legemidlet passerer placenta og det finnes holdepunkter for at eksponering under andre og tredje trimester forårsaker forstyrrelser i fosterets blodtrykksregulerende mekanismer. Det er sett oligohydramnios, lungehypoplasi som følge av oligohydramnios, intrauterin vekstretardasjon samt neonatal hypotension og oliguri eller anuri. Dessuten har tilfeller av hypoplasi av skallebenet, hjernemisdannelser og nyredysplasi blitt rapportert (1,2). Førstevalg ved medikamentell behandling av hypertensjon hos gravide er metyldopa, men betablokkere og labetalol kan også brukes (3).

Lamotrigin
Det er en fordel for kvinner med epilepsi å planlegge graviditeter på forhånd. Det gir muligheten til at man i forkant kan vurdere dosestørrelse og doseringshyppighet av antiepileptika, samt spørsmål om seponering opp mot risiko for fosterskade. Regelen er at den minste effektive dosen skal benyttes (4,5).

Kumulative data fra over 2000 graviditeter indikerer at lamotrigin monoterapi ikke gir noen betydelig økt risiko for alvorlig teratogen effekt. En økt risiko for leppeganespalte er sett i et amerikansk graviditetsregister, men dette er ikke bekreftet i andre registre eller i en nylig publisert kasuskontrollstudie. En studie har indikert at risikoen for medfødte misdannelser er økt ved lamotrigindose over 200 mg/dag, mens andre studier ikke har funnet en slik doserelatert risiko. Når det gjelder tall fra prospektive studier og fødselsregister, skal man være klar over at pasienter med epilepsi, som utgjør en stor del av lamotriginbrukerne, ofte også bruker andre legemidler med kjent risiko for fosterskade. Dessuten har epileptikere i utgangspunktet høyere risiko for å føde barn med misdannelser (6).

Utover i svangerskapet kan lamotrigins clearance øke, trolig på grunn av østrogenindusert metabolisme. Lamotrigins clearance kan være økt med over 300 % i tredje trimester i forhold til før graviditeten, men det er individuelle forskjeller. Serumkonsentrasjonen har i noen studier sunket gradvis utover i graviditeten frem til 32. svangerskapsuke. De første 1-2 ukene etter fødselen kan serumkonsentrasjonen stige hurtig. Enkelte kvinner og ammende barn har fått symptomer på toksisitet. Blant annet er det hos et diebarn rapportert om alvorlig apnéepisode (6,7). Hvis man velger å øke dosen i slutten svangerskapet som følge av kinetikkendringer er det ofte nødvendig med tilsvarende dosereduksjon den første tiden etter fødselen (6). Oppfølging med jevnlige serumkonsentrasjonsmålinger under svangerskapet og etter fødselen bør gjøres (4).

Lamotrigin er en svak hemmer av dihydrofolatreduktase. Flere kilder anbefaler derfor at kvinner som bruker lamotrigin og planlegger graviditet tar folsyretilskudd før befruktning og i første trimester. I slike tilfeller kan det gis tilskudd på 4-5 mg folsyre daglig, fortrinnsvis fra siste måned før befruktning, eller så snart graviditeten oppdages. Etter første trimester kan dosen reduseres til 0,4 mg/dag (6). Effekten av folsyretilskudd til gravide med epilepsi er omdiskutert, og norske retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi anbefaler høydose folsyre til gravide som bruker natriumvalproat eller karbamazepin og vanlig dose på 0,4 mg/dag til gravide som bruker øvrige antiepileptika (5). Overlege ved epilepsisenteret SSE ble også rådført. Deres praksis er å forskrive folsyre 4 mg/dag til gravide på monoterapi med lamotrigin kun i første trimester, altså ingen folsyretilførsel utover dette (8).

Klonazepam
Anvendelse av benzodiazepiner i den siste perioden før fødselen kan gi farmakologiske effekter hos det nyfødte barnet i form av sedasjon, nedsatt muskeltonus og dårlig sugeevne. Også abstinensfenomener kan forekomme, særlig ved langtidsbehandling av kvinnen. Det har vært diskutert hvorvidt bruk av benzodiazepiner under graviditeten kan gi en forsinket mental utvikling hos barnet de første 1-2 leveårene, men disse studiene har metodologiske mangler, og data er motstridende. Siden risikoen ved bruk av benzodiazepiner under graviditeten er uavklart, bør legemiddelgruppen helst unngås (9,10). Det er sparsomt med humane data på bruk av klonazepam under graviditet, men risikoen for fosterskade synes å være lav. Inntil sikrere dokumentasjon foreligger, bør man unngå bruk i 1. trimester. Denne kilden påpeker dog at klonazepam ikke bør tilbakeholdes i svangerskapet, hvis den medisinske indikasjonen er sterk (11).

Klonazepam er godkjent til bruk mot epilepsi (12), men i praksis anvendes legemidlet også som beroligende og søvnmedisin. Brukes legemidlet mot søvnforstyrrelser hos pasienten, vil vi anbefale skifte til søvnmidler som er bedre dokumentert i svangerskapet som for eksempel deksklorfeniramin og prometazin (førstegenerasjons antihistaminer). Imidlertid bør ikke-farmakologiske tiltak forsøkes først (13). Om klonazepam kombinert med lamotrigin har vært brukt mot epilepsi, bør man gjøre en nøye nytte/risikovurdering ettersom antikonvulsiv behandling ikke skal avbrytes under graviditeten om risiko for kramper foreligger. Samtidig gjøres det oppmerksom på at kombinasjon av flere antiepileptika kan øke risikoen for avvik i barnets utseende (antiepileptikasyndrom), fostertilvekst og mental utvikling, inkludert økt risiko for autisme eller Aspergers syndrom (1b).

Desloratadin
Dokumentasjon for annengenerasjons antihistaminer tilsier at risiko for misdannelser ikke er økt ved bruk i første trimester. Desloratadin ansees trygt å bruke gjennom hele svangerskapet (14,15).

Mometason spray
Intranasal behandling med kortikosteroider anses som trygt å bruke under svangerskap. Det foreligger størst erfaringsgrunnlag for beklometason og budesonid, men dersom kvinnen er vant til å bruke et annet kortikosteroid med god effekt, er det ingen grunn til preparatbytte (15).

Simvastatin
Ingen sikre epidemiologiske data finnes for bruk av HMG-CoA-reduktasehemmere i tidlig graviditet. Basert på dyrestudier og begrensede humane data, synes ikke eksponering for simvastatin tidlig i graviditeten å representere en signifikant risiko for fosteret. Kolesterol og andre produkter av kolesterolbiosyntesen er viktige komponenter for føtal og neonatal utvikling. Kolesterolsenkende midler er på dette grunnlag ikke tilrådelig i svangerskapet. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis vil seponering av lipidsenkende legemidler under graviditet ha liten betydning for langtidsrisikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi (1c,11,16).

Konklusjon
I utgangspunktet krever all legemiddelbehandling under graviditet at man veier fordelen ved behandling opp mot eventuell risiko for barnet. Dersom man velger å fortsette medikamentell behandling, anbefales det generelt at man om mulig unngår polyfarmasi, bruker laveste effektive dose og gir tett oppfølging under graviditet og i tiden etter fødselen.

- Kandesartan skal ikke anvendes i graviditet grunnet risiko for føtaltoksisitet.

- Det er foreløpig ingen sterke holdepunkter for teratogene effekter av lamotrigin. Ettersom epilepsi kan medføre alvorlige konsekvenser ved dårlig sykdomskontroll, ansees bruken av legemidlet hos den aktuelle pasienten som forsvarlig. Det er blant annet viktig å følge opp med jevnlige serumkonsentrasjonsmålinger av lamotrigin grunnet farmakokinetiske endringer i svangerskapet. Det foreligger ulike anbefalinger i relasjon til folsyretilskudd til gravide på lamotrigin med hensyn til behov for folsyredose utover 0,4 mg/dag. Flere kilder anbefaler folsyre 4 mg/dag i 1. trimester.

- Desloratadin og mometason spray ansees som trygt å bruke i svangerskapet.

- I det aktuelle tilfellet kjenner vi ikke til bakgrunnen for klonazepambehandlingen. Brukt mot søvnforstyrrelser bør det erstattes av søvnmidler som er bedre dokumentert i svangerskapet som for eksempel deksklorfeniramin og prometazin. Tar man i bruk et av nevnte førstegenerasjons antihistaminer som fast medikasjon, bør man seponere antihistaminet desloratadin. Om klonazepam kombinert med lamotrigin har vært brukt mot epilepsi, bør man gjøre en nøye nytte/risikovurdering ettersom antikonvulsiv behandling ikke skal avbrytes under graviditeten om risiko for kramper foreligger.

- Kolesterolsenkende midler bør unngås i svangerskapet ettersom kolesterol og lignende forbindelser er viktige komponenter i føtal og neonatal utvikling. Seponering av simvastatin under graviditet vil ha liten betydning for langtidsrisikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi.

1. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterskador. a)Kandesartan, b)Klonazepam, c)Simvastatin. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (sist endret: 1. mars 2009).
2. Borthen C, Oglaend B et al. Warnings against candesartan in pregnancy are not implemented in physicians' practice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146(2): 235.
3. RELIS database 2009; spm.nr. 2055, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
4. Sabers A, Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol 2009; 22(2): 157-61. Review.
5. Den norske lægeforening. Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi. Konsensusrapport 2006. Via www.helsebiblioteket.no (søk 11. desember 2009).
6. RELIS database 2009; spm.nr. 3134, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
7. Nordmo E, Aronsen L et al. Alvorlig apné hos et diebarn ved maternal bruk av lamotrigin. Publisert 30. oktober 2009. www.relis.no.
8. Overlege. Epilepsisenteret SSE, pers.medd. 10.desember 2009.
9. Berle JØ, Spigset O. Behandling av svangerskapsrelatert psykisk sykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123(15): 2037-40.
10. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (10. desember 2009).
11. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2008; 8th ed.: 396-7, 1677-8.
12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rivotril. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 5. desember 2007).
13. RELIS database 2009; spm.nr. 4023, RELIS Sør. (www.relis.no).
14. Schjøtt J. Legemidler ved pollenallergi, graviditet og amming. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129:1354.
15. Bergman J, Holager T. Allergibehandling til gravide og ammende. Publisert 5. mai 2009. www.relis.no.
16. Hale TW, editor. Simvastatin. Medications and mothers' milk: A manual of lactational pharmacology 2008; 13th ed.: 873.