Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling av klozapinutløyste inkontinensplager



Fråga: Ein kvinneleg pasient i 30-åra har diagnosen depresjon med psykose. Ho har hatt psykotiske symptom i mange år og forsøkt ulike antipsykotika med lite effekt og med vektauke som biverknad. No brukar kvinna desse legemidla: klozapin (Leponex) 200 mg x 2, risperidon (Risperdal) 4 mg kveld, venlafaksin (Efexor) 225 mg x 1, atorvastatin (Lipitor) 60 mg x 1 og p-pille med etinyløstradiol/drospirenon (Yasmin). Psykiatar har styrt dosering av klozapin, og etter kvart som dosen vart auka til tilfredsstiljande effekt, utvikla kvinna betydeleg urininkontinens både dag og natt. Klozapindosen vart redusert litt utan at det hadde effekt på inkontinensen, men sikling, som også var eit problem, forsvann. Klozapin 200 mg x 2 var den lågaste dosen som gav tilstrekkeleg effekt på psykosesymptoma. Fastlegen spør no om det er noko medikament som kan gjevast for å redusere inkontinensplagene som oppfattast som ein biverknad av klozapin. Vil medikament som tolterodin (Detrusitol) eller solifenacin (Vesicare) ha effekt?

Svar: Klozapin er kjent å kunne gje nattleg enurese og urininkontinens er omtala som ein vanleg biverknad i preparatomtalen, sett hos 1 - 10 % (1). Urininkontinens er også sett som ein mindre vanleg biverknad av risperidon, sett hos 0,1 - 1 % (2). Venlafaksin kan også påverke urinvegane og gje urinretensjon og vegring for urinering (3).

Mekanismen bak klozapinindusert enurese er sannsynlegvis multifaktoriell. Det har vore føreslege at sedasjon kan hindre pasientane i å vakne om natta for å tømme blæra. Eit anna forslag er at potent antikolinerg effekt av klozapin kan leie til urinretensjon med påfølgande overlaupsinkontinens (overflow) (4). Andre meiner årsaka er knytt til klozapin sine antiadrenerge effektar på alfa1-reseptorar (5).

I litteraturen finst fleire små studiar og kasuistikkar der ulike behandlingsalternativ for klozapinindusert inkontinens er forsøkt. Blant anna er antikolinerge middel, adrenergika og vasopressinanalogen desmopressin er forsøkt. Vi har ikkje funne samanliknande studiar mellom behandlingsalternativa.

Vasopressinanalogar
Desmopressin
Dette er ein vasopressinanalog som verkar i hypofysebaklappen. Fleire preparat finst i Noreg, blant anna Minirin. Desmopressin nasespray har vore rapportert frå fleire hald i litteraturen som effektiv behandling mot nattleg enurese hos pasientar på klozapin (6). Aronowitz et al rapporterte om ein 32 år gammal mann som fekk rask og fullstendig remisjon av nattleg enurese og sterk vasslatingstrong (urgency) ved oppstart av 10 mikrogram desmopressin i kvart nasebor om kvelden. Mekanismen er ukjend, men forfattarane føreslår at desmopressin verkar ved å redusere overlaupsinkontinens gjennom ein effekt på nevronet distalt (7). Frankenburg et al skildrar fire andre pasientar med klozapinindusert enurese som ikkje betra seg over tid, og der væskerestriksjon om kvelden eller toalettbesøk før leggjetid ikkje hadde effekt. Intranasal desmopressin i dosen 10 mikrogram i kvart nasebor om kvelden, gav effekt mot enuresen, utan biverknader (8).

Steingard rapporterer ein kasuistikk der ein 24 år gamal mann opplevde nattleg enurese etter oppstart av 300 mg/dag. Ved dosereduksjon til 100 mg forsvann enuresen, men fekk hallusinasjonar. Ved sjukehus vart det starta opp med desmopressin 10 mikrogram per nasebor om kvelden, og klozapindosen vart trappa opp igjen utan enurese. Etter 1 veke vart desmopressin seponert, og han opplevde på ny nattleg enurese. Desmopressin vart starta opp igjen og han vart fulgt opp i to månader utan enureseproblem (9).

Lurie et al behandla 2 tilfelle av klozapinindusert urininkontinens med intranasal desmopressin, med god effekt (10).

Hyponatremi er ein kjend biverknad av desmopressin og væskerestriksjon skal følgjast under behandling (11). Sarma et al rapporterer eit tilfelle av alvorleg hyponatremi hos ein 47 år gamal mann med klozapinindusert nattleg enurese behandla med desmopressin nasal spray 10 mikrogram kveld. Symptom på hyponatremi kom dagen etter andre dose. Desmopressin vart straks seponert og pasienten innlagt på intensivavdeling for korrigering av natrium. Pasienten hadde også tidlegare hatt eitt tilfelle av hyponatremi utan desmopressinbruk (6).

Adrenergika
Efedrin
Fuller et al sette fram ein hypotese om at dei anti-alfa-adrenerge effektane av klozapin var involverte i klozapinindusert urininkontinens. For å teste hypotesen gav dei efedrin til 16 hospitaliserte pasientar med klozapinindusert urininkontinens. Startdosen var 25 mg, som vart titrert oppover inntil enuresen forsvann eller biverknader oppstod. Maksimal dose brukt var 150 mg. 15 av 16 pasientar opplevde betra symptom innan 24 timar etter at maksimal dose av efedrin var nådd. 12 av pasientane opplevde fullstendig remisjon av urininkontinens, inkludert dei to med mest uttalt inkontinens. Tre pasientar hadde delvis betring og 1 hadde ingen betring. Fleire av pasientane heldt fram med behandlinga og hadde framleis effekt gjennom 12 månaders oppfølging. Det vart ikkje sett nokon endring i nevropsykiatrisk status og forfattarane vurderte behandlinga som trygg og effektiv (5,12).

Antikolinergika
Oksybutynin (Kentera)
Oksybutynin er eit antikolinergt legemiddel i same ATC-klasse som tolterodin og solifenacin. Frankenburg et al skildrar effekt av oksybutynin mot både klozapinindusert enurese og vasslatingstrong i dosar på 5 - 15 mg/dag hos fem pasientar. Legemidlet var godt tolerert (8). Lurie et al behandla også fem pasientar med oksybutynin, med god effekt, i dosar frå 5 mg ved leggetid til 5 mg tre gongar dagleg (10).

Tolterodin (Detrusitol)
Tolterodin verkar spasmolytisk gjennom antikolinerg effekt, og har ein høg selektivitet for urinblæra (13). Tolterodin vart forsøkt i behandling av klozapinindusert nattleg enurese hos ei 16 år gammal jente. Dette gav ikkje effekt. Desmopressin vart deretter forsøkt og dette førte til betring i symptoma (14).

Solifenacin (Vesicare)
Solifenacin tilhøyrer same ATC-klasse som tolterodin, men vi har ikkje funne at solifenacin er forsøkt mot klozapinindusert urininkontinens.

Triheksyfenidyl
Dette er eit antikolinergikum og tilhøyrer same ATC-klasse som biperiden (Akineton). Det er ein sentralt verkande muskarinantagonist på M1-reseptorar. Ein kasuistikk skildrar ein 21 år gammal mann som opplevde biverknader (sedasjon, svimmelhet) ved bruk av amitriptylin mot klozapinindusert nattleg enurese. Det vart i staden starta opp med triheksyfenidyl i doseringa 6 mg dagleg fordelt på fleire dosar. Etter 5 dagar var det komplett remisjon av enuresen. Sikling var også markert betra. Pasienten opplevde ingen biverknader av triheksyfenidyl. Det fins også ein annan rapport der triheksyfenidyl 5 mg dagleg gav effekt på denne indikasjonen. Også denne kombinasjonsbehandlinga kan potensielt leie til auka antikolinerge biverknader og kognitive forstyrringar (15). Det finst ingen registrerte preparat med triheksyfenidyl i Noreg.

Amitriptylin (Sarotex)
Praharaj og Arora undersøkte om amitriptylin hadde effekt i behandling av ein 35 år gamal mann med klozapin-indusert sikling (sialoré) og nattlig enurese. Det vart initiert amitriptylin 25 mg kveld, og 4 dagar etterpå var enuresen fullstendig restituert. Det var også ein markert reduksjon i nattlig sikling og fullstendig reduksjon av sikling på dagtid. Forfattarane påpeikar at samtidig behandling med klozapin og amitriptylin inneber ein risiko for auka antikolinerge effekter, hypotensjon, sedasjon og senka krampeterskel, men meiner det kan vere eit potensielt alternativ ved samtidig klozapinindusert sikling og enurese (4).

Ikkje-medikamentelle tiltak
Ikkje-medikamentelle tiltak som kan forsøkast mot nattleg enurese er toalettbesøk før legging, væskerestriksjon etter kl 1800, oppvekking om natta og enuresealarm (7).

Konklusjon
Det føreligg lite dokumentasjon for slik behandling, stort sett beståande av kasuistikkar. Desmopressin nasespray er omtala frå fleire hald som eit aktuelt alternativ og synast å ha betre dokumentasjon enn antikolinergika som tolterodin og solifenacin. Væskerestriksjon må imidlertid kunne gjennomførast. Dersom desmopressinbehandling ikkje kan gjennomførast synast det mest nærliggande å forsøke eit antikolinergikum, anten blæreselektivt eller systemisk verkande. Det er mogleg at også risperidon kan vere involvert i inkontinensplagene og dosereduksjon av denne kan eventuelt forsøkast.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. oktober 2009).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Risperidon. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 28. mai 2009).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. desember 2005).
  4. Praharaj SK, Arora M. Amitriptyline for clozapine-induced nocturnal enuresis and sialorrhoea. Br J Clin Pharmacol 2007; 63(1): 128-9.
  5. Fuller MA, Borovicka MC et al. Clozapine-induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57(11): 514-8. Abstract.
  6. Sarma S, Ward W et al. Severe hyponatraemia associated with desmopressin nasal spray to treat clozapine-induced nocturnal enuresis. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39(10): 949.
  7. Aronowitz JS, Safferman AZ. Management of clozapine-induced enuresis. Am J Psychiatry 1995; 152(3): 472.
  8. Frankenburg FR, Kando JC et al. Bladder dysfunction associated with clozapine therapy. J Clin Psychiatry 1996; 57(1): 39-40.
  9. Steingard S. Use of desmopressin to treat clozapine-induced nocturnal enuresis. J Clin Psychiatry 1994; 55(7): 315-6.
  10. Lurie SN, Hosmer C. Oxybutynin and intranasal desmopressin for clozapine-induced urinary incontinence. J Clin Psychiatry 1997; 58(9): 404.
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Minirin nesespray. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. mai 2008).
  12. Young CR, Bowers MB Jr, Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull 1998; 24(3): 381-90. Review.
  13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Detrusitol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20. januar 2009).
  14. English BA, Still DJ et al. Failure of tolterodine to treat clozapine-induced nocturnal enuresis. Ann Pharmacother 2001; 35(7-8): 867-9. Abstract.
  15. Aggarwal A, Garg A et al. Trihexyphenidyl (benzhexol) in clozapine-induced nocturnal enuresis and sialorrhea. Indian J Med Sci 2009; 63(10): 470-1.