Frågedatum: 2010-02-05

RELIS database 2010; id.nr. 6031, RELIS Vest

Interaksjon mellom warfarin og paracetamol

Fråga: Lege pleier å informere pasienter om mulighet for endret effekt av Marevan (warfarin) ved bruk av Paracet (paracetamol) og Paralgin Forte (paracetamol/kodein); paracetamol gir høyere INR-verdier, kodein lavere INR-verdier. Ved søk i DRUID kommer ikke paracetamol interaksjonen opp for Paralgin Forte, skyldes dette at kodeineffekten er større enn paracetamoleffekten? Foreligger det anbefaling om å redusere warfarindose ved samtidig bruk av paracetamol og/eller paracetamol/kodein, og i såfall hvor mye?

Svar: I den norske interaksjonsdatabasen DRUID er det oppført en interaksjon mellom paracetamol og warfarin der bruk av 1 gram paracetamol 4 ganger daglig i 3-4 dager kan øke INR med gjennomsnittlig 0,6 enheter. For interaksjonen mellom warfarin og Paralgin Forte (paracetamol/kodein) nevnes kun kodeins effekt i form av redusert INR (1). I følge en kilde vurderes interaksjonen med paracetamol å være klart mer vesentlig enn den med kodein, og det vil bli rettet i DRUID (2). Det er sålangt vi kjenner til ikke gjort noen studier som har sett på kodein og paracetamols samlede effekt på warfarin.

I preparatomtale (SPC) for Marevan (warfarin) er paracetamol oppført under interagerende substanser, men at denne effekten sannsynligvis ikke vil oppstå ved tilfeldig bruk av under 2 g paracetamol per dag (3). I tilsvarende preparatomtale for Paracet (paracetamol) er det nevnt at paracetamol i vedvarende høy dosering (1,5-2 g daglig) kan gi økt effekt av perorale antikoagulantia (4). Preparatomtalen for Paralgin Forte inneholder samme advarsel for paracetamol og mulig interaksjon med perorale antikoagulantia, men oppgir samtidig at dette er uten klinisk betydning ved intermitterende behandling eller daglige doser opp til 1,5-2 g (5).

En mer utfyllende kilde oppgir at det er undersøkt i over ti publiserte studier om paracetamol kan endre effekten av antikoagulerende kuraminderivater. Halvparten av studiene har vist at paracetamol gir økt antikoagulerende effekt, og halvparten har vist at det ikke gjør det. Verken studiepopulasjon, kumarintype eller paracetamoldose ser ut til å kunne forklare forskjellen mellom studiene som viser en interaksjon og de som ikke gjør det. I de tilfellene der randomiserte kontrollerte studier har vist en interaksjon er det snakk om små til moderate endringer, for eksempel INR økt med 1,04 enheter i en godt kontrollert studie. Tallet på publiserte kasusrapporter er svært lavt i forhold til den utstrakte bruken paracetamol har og det faktum at paracetamol generelt er ansett som trygt å bruke sammen med warfarin. Konklusjonen i denne kilden er at dette ikke gir grunnlag for verken å anbefale økt monitorering eller fraråde bruk av paracetamol sammen med warfarin (6).

Det pågår nå en stor finsk studie hvor man ser på ugunstige legemiddelkombinasjoner med warfarin gjennom ett år ved hjelp av data fra den finske postmortale toksikologidatabasen, knyttet opp mot relaterte dødsattester. Nylig ble data for kombinasjonen warfarin og paracetamol publisert (7). Av totalt 6178 tilfeller, ble warfarin identifisert i post-mortem blodprøver hos 328. Av disse inneholdt 33 % (109) minst ett annet legemiddel som ifølge en interaksjonsdatabase (SFINX) interagerer med warfarin. Paracetamol var det hyppigst brukte interagerende legemidlet, med 54 tilfeller (49 %). Disse funnene ble sammenlignet med blødning som dødsårsak i dødsattester, og det ble funnet at prevalensen for fatal blødning var 4,6 ganger høyere for warfarin/paracetamol enn for paracetamol alene, og 2,7 ganger høyere enn for warfarin alene (7). Studien innehar ikke informasjon om doseringer av paracetamol eller warfarin, eller premortale INR-verdier.

Paracetamol er ikke kjent for å påvirke platefunksjon, slik som antiflogistika, og mekanismen for interaksjonen med warfarin er ikke helt klarlagt. En teori er at en toksisk metabolitt fra paracetamol hemmer enzymer i vitamin K syklusen. Andre teorier går på at faktorer som aldring, vevshypoksi og hypertensjon omdirigerer metabolismen av paracetamol til leverenzymer som også metaboliserer warfarin (7).

Konklusjon
Det foreligger motstridende informasjon vedrørende paracetamols effekt på INR, og det synes å gå et skille mellom intermitterende og jevnt bruk, samt mellom doseringer over og under 1,5-2 g daglig. En ny post-mortem studie har vist økt prevalens av fatale blødninger ved samtidig bruk av paracetamol og warfarin, sammenlignet med bruk av kun paracet eller warfarin, men studien sier ingenting om paracetamolbruken i form av varighet eller dosering, eller INR premortalt.

Utifra tilgjengelig litteratur per i dag vil det trolig være grunnlag for å monitorere INR ved oppstart og seponering av høye doser paracetamol og Paralgin Forte, samt ved behandling utover sporadisk bruk.

1. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (Søk 9. februar 2010).
2. Redaktør. Drug information database (DRUID). Pers.medd. 15. februar 2010.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Marevan. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 9. september 2009)
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paracet. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 26. juni 2009).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Paralgin Forte. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 4. november 2009).
6. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. Coumarins + Paracetamol (Acetaminophen). London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (Søk 8. februar 2010).
7. Launiainen T, Sajantila A et al. Adverse interaction of warfarin and paracetamol: evidence from a post-mortem study. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66: 97-103.