Valg av analgetika ved påvist CYP2D6 defekt
Fråga: En farmasøyt ved et apotek spør angående en kunde som står på kodein og paracetamol (Paralgin forte), men med veldig nedsatt effekt på grunn av påvist ikke-funksjonell CYP2D6 allel. Kunden står også på tramadol, men med svak effekt. Kunden har tidligere fått morfin for postoperativ smerte, men fått effekt først etter relativt store doser med påfølgende overdose. Har dette noen sammenheng med ufunksjonell CYP2D6? Kunden skal snart inn til ny operasjon og lurer da på hvilke alternativ(er) som finnes for smertelindring.
Svar: Både kodein og tramadol metaboliseres via CYP2D6. RELIS har tidligere svart på spørsmål om hvordan effekten av kodein og tramadol påvirkes hos personer med CYP2D6 defekt og som dermed er langsomme omsettere (1). Det henvises til denne utredning for bakgrunnsinformasjon.
Metabolisme av morfin
Morfin metaboliseres i leveren ved demetylering, dealkylering, konjugering og hydrolyse, men CYP2D6 er ikke involvert i metabolismen (2,3). Den aktuelle pasientens defekt i CYP2D6 kan altså ikke forklare manglende effekt av morfin. Det er interindividuelle variasjoner i metabolismen av morfin (2). Pasienters respons på opioider er generelt gjerne et resultat av et komplekst samspill mellom forskjellige genetiske og miljømessige faktorer og mye av dette er foreløpig ukjent (4).
En studie fra 2009 viste at ultraraske omsettere av CYP2D6 hadde behov for lavere doser morfin postoperativt sammelignet med personer med de øvrige genotypene av CYP2D6. En mulig mekanisme er at ultraraske omsettere av CYP2D6 er mer effektive når det gjelder å syntetisere endogent morfin sammenlignet med andre omsettere, noe som minsker behov for eksogent tilført morfin. I studien refereres til at nyere data har vist at CYP2D6 er viktig for metabolismen av endogent morfin. Man fant i denne studien ingen forandringer i morfinbehov hos de som var langsomme omsettere av CYP2D6 (5).
Metabolisme av de ulike analgetika til postoperativ smertelindring
Aktuelle analgetika ved postoperativ smertelindring kan være paracetamol, NSAIDs, tramadol, kodein/paracetamol, morfin, oksykodon, hydromorfon, ketobemidon, petidin og fentanyl.
Kodein metaboliseres via CYP2D6 til morfin (1).
Tramadol metaboliseres via CYP2D6 til en metabolitt som utøver den største analgetiske effekten (1).
Etter det vi kan se er det ingen NSAIDs som metaboliseres via CYP2D6, men celekoksib er en hemmer av CYP2D6 (6)
Oksykodon metaboliseres av CYP2D6 og CYP3A4 til oksymorfon og noroksykodon (2). Det synes å være omdiskutert hvorvidt oksykodon utøver potent analgetisk effekt alene eller om den først må metaboliseres til aktive metabolitter (3).
Paracetamol, hydromorfon, ketobemidon, petidin og fentanyl metaboliseres ikke via CYP2D6 (2,6).
Konklusjon
Eksogent tilført morfin metaboliseres ikke via CYP2D6 så defekter i genet som koder for dette enzym kan ikke forklare økt behov for morfin hos den aktuelle pasienten. Forklaringen kan være interindividuelle forskjeller i respons på morfin grunnet andre faktorer. Analgetika som ikke metaboliseres via CYP2D6 inkluderer paracetamol, NSAIDs, hydromorfon, ketobemidon, petidin og fentanyl og disse kan derfor være aktuelle som postoperativ smertelindring hos den aktuelle pasienten. Felles for alle opioider gjelder at det er interindividuelle forskjeller i respons.
- RELIS database 2006; spm.nr. 3707, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (18. mars 2010).
- Foster A, Mobley E et al. Complicated pain management in a CYP450 2D6 poor metabolizer. Pain Pract 2007; 7(4): 352-6.
- Kosarac B, Fox AA et al. Effect of genetic factors on opioid action. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 476-82.
- Candotti K, Yang Z et al. The impact of CYP2D6 genetic polymorphisms on postoperative morphine consumption. Pain Med 2009; 10(5): 799-805.
- Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (19. mars 2010).