Ulikt etnisk opphav og bivirkninger av psykofarmaka
Fråga: En lege har gjennom sin kliniske praksis erfart at afrikanere og asiater lettere får bivirkninger av psykofarmaka enn europeere, og lurer på om det eksisterer dokumentasjon som kan bekrefte dette.
Svar: Klinisk erfaring har vist at det er signifikant variasjon i måten et individ reagerer på psykofarmaka på. En rekke faktorer er involvert, både biologiske, som alder, kjønn, komorbiditet, genetikk og etnisk opphav, og miljømessige, som diett, annen medikasjon, alkoholforbruk og røyking.
Etniske variasjoner har vært rapportert både med henblikk på forekomst og behandling av psykiske lidelser. Farmakokinetiske og farmakodynamiske variasjoner bidrar til ulikhet i medikamentrespons. Flere etnospesifikke funn, både når det gjelder farmakokinetikk og -dynamikk kan forklare noen av de etniske forskjellene i behandlingsrespons som har vært observert.
I farmakokinetikken er blodkonsentrasjon og halveringstid de to avgjørende faktorer for et individs legemiddelrespons. Av de farmakokinetiske trinn som påvirker disse parametrene, er legemidlers metabolisme hyppigst studert. Metabolismen ser ut til å kunne forklare en hel del av både interindividuelle og interetniske forskjeller i behandlingsrespons på psykofarmaka. Metabolisme inkluderer fase I-reaksjoner, som oksidering, reduksjon og hydrolysering (typisk av cytokrom P450-enzymer) og fase II-reaksjoner, som eksempelvis konjugeringsreaksjoner. Cytokrom (CYP) P450-enzymene består av en rekke familier, 1A2, 2D6, 2C19 og 3A4 er spesielt relevante for psykofarmakologien (1). CYP 2D6 og CYP 2C19 har mange funksjonelle og viktige genetiske polymorfismer, mens CYP 1A2 og 2C19 blir påvirket av diett og komedikasjon.
Genetiske polymorfismer i CYP 2D6- og 2C19-genene manifesterer seg i forskjeller i aktivitet i de korresponderende leverenzymene. Som et resultat av dette kan individer kategoriseres som henholdsvis langsomme omsettere, heterozygot raske omsettere, homozygot raske omsettere og ultraraske omsettere for 2D6 og normale omsettere og langsomme omsettere for 2C19.
Det er stor forskjell i frekvens av de ulike genotypene mellom etniske grupper. For eksempel forekommer ultrarask omsetning via CYP2D6 hos ca. 1–2% i Nord-Europa, 7–10% i Sør-Europa og 20–30% i enkelte deler av Øst-Afrika og Saudi-Arabia. Blant kaukasiere er 3–4% homozygot langsomme omsettere i CYP2C19 og ca. 7% homozygot langsomme omsettere i CYP2D6 (2). I asiatiske populasjoner er forekomsten av langsomme 2C19-omsettere på 18-23%(3). Videre ser det ut til at gjennomsnittlig CYP 2D6 - aktivitet er lavere i asiatiske populasjoner, selv om under 1% faller i kategorien langsomme omsettere i 2D6, har ytterligere 34% av befolkningen en signifikant langsommere omsetning enn kaukasiere med samme genotype. Et lignende funn er gjort hos 33% av afroamerikanske pasienter. Genetisk sett er det ulik årsak til den senkede metabolismen hos de to gruppene, men funksjonelt er utfallet det samme, nemlig at de ser ut til å være mer utsatt for doserelaterte bivirkninger ved bruk av psykofarmaka enn pasienter av kaukasisk opprinnelse(1). Dokumentasjonen når det gjelder den kliniske relevansen av ulikhetene i CYP-genotyper er til dels sparsom, men en del studier har vært utført med tricykliske antidepressiva (TCA), som i stor grad metaboliseres via 2D6. Blant annet har det vært gjort en studie hvor en gruppe britiske kaukasiere og en gruppe bestående av pakistanere og indere fikk samme dose klomipramin. Plasmakonsentrasjonen og forekomst av bivirkninger var signifikant høyere i den asiatiske gruppen. Også andre studier peker i samme retning når man sammenligner både vest - og østasiater, med kaukasiere. Det synes også som om klinisk praksis er at asiater generelt behandles med lavere doser antidepressiv medikasjon enn kaukasiere (4). Det er også sett at asiater trenger lavere doser antipsykotiske medikamenter og får bivirkninger ved lavere doser sammenlignet med kaukasiere. Kinesiske pasienter er vist å få 40-50% høyere plasmakonsentrasjon av haloperidol sammenlignet med ikke-asiater (kaukasiere og svarte). Også for klozapin er det sett lignende tall i små studier, men disse studiene var ikke designet for å se på ulikheter i farmakokinetikk, og resultatene må dermed tolkes med varsomhet (4). Det er også gjort noen få, små studier på farmakokinetiske forskjeller hos kaukasiere og asiater som får diazepam. Diazepam metaboliseres i hovedsak av CYP 2C19. I disse studiene fant man at asiater har lavere clearance av diazepam enn kaukasiere, noe som kan forklares av den høyere andel langsomme 2C19-omsettere i Asia. Enkelte studier forklarer imidlertid forskjell i diazepamrespons med at asiater har lavere andel kroppsfett enn kaukasiere, og har vist at når det korrigeres for dette, utlignes forskjellen. Det er forøvrig også kjent at leger i Hong Kong vanligvis skriver ut lavere doser diazepam til asiatiske pasienter enn kaukasiske pasienter (4).
På generelt og teoretisk grunnlag kan man si det ser ut til at medikamenter som metaboliseres via CYP2D6, herunder aripiprazol, haloperidol, perfenazin, risperidon, zuklopentixol, fluoksetin, mianserin, nortriptylin, paroxetin, nitrazepam og venlafaxin (2) potensielt kan gi økt grad av bivirkninger ved lavere doser hos asiater og hos enkelte afrikanske folkegrupper. Hos pasienter som har sin opprinnelse i Øst-Afrika (Etiopia, Somalia) og Saudi-Arabia skal man ved bruk av de nevnte medikamenter være oppmerksom på fare for terapisvikt. Dette fordi det i disse folkegruppene er høy forekomst av ultraraske CYP 2D6-omsettere, og disse vil trenge høyere doser enn vanlig for å oppnå terapeutiske plasmanivåer. Når det gjelder medikamenter som i hovedsak metaboliseres via CYP 2C19, for eksempel diazepam, flunitrazepam, sertralin, klomipramin, escitalopram, citalopram og amitriptylin vil man kunne forvente høyere grad av bivirkninger i en asiatisk populasjon enn i en kaukasisk, pga den økte forekomsten av langsomme omsettere.
Det er imidlertid ikke bare farmakokinetiske aspekter som kan bidra til etniske forskjeller i medikamentrespons. Også farmakodynamiske aspekter må tas med i betraktningen, selv om dokumentasjonen er relativt sparsom. Studier har vært gjort på interetniske forskjeller i prolaktinrespons ved haloperidolbehandling mellom kaukasiere og asiater. Asiater viste seg å ha betydelig høyere prolaktinnivåer enn kaukasiere, også justert for plasmanivå av haloperidol. Dette antyder en ulikhet i dopaminreseptormediert respons, og det at asiater responderer behandlingsmessig optimalt på lavere plasmanivåer av haloperidol understøtter denne teorien (4). Også for klozapin er det sett forskjeller som antyder en farmakodynamisk ulikhet mellom ulike etniske grupper, men studiene har så langt ikke vært overbevisende nok til å kunne trekke endelige konklusjoner. Det er også antydet at afroamerikanere reagerer raskere og bedre på TCA enn kaukasiske amerikanere, og at de også utvikler bivirkninger raskere, men dokumentasjonen her er også foreløpig sparsom (4). Et medikaments proteinbinding er en annen kilde til interindividuelle forskjeller i konsentrasjon av aktiv substans i kroppen. Etniske forskjeller har blant annet vært sett i forekomst av alfa 1-acid glykoprotein og dets to varianter. Dette proteinets ene variant viser seg å bindes lett til diverse psykoaktive medikamenter, og varierer i frekvens fra 15-27% hos asiater til 34-67% hos kaukasiere og afroamerikanere. Ettersom kun ubundet medikament kan passere blod-hjernebarrieren, vil variasjoner i konsentrasjon av medikamentbindende proteiner kunne signifikant påvirke både klinisk effekt og bivirkningspotensiale (1).
I tillegg er det sett sammenheng mellom enkelte gener og behandlingsrespons på SSRI. En polymorfisme av serotonin 2A-reseptorgenet (HTR2A) har blitt beskrevet, og de to formene av denne polymorfismen har blitt kalt henholdsvis A- og G-variant. Pasienter med to kopier av A-varianten har vist seg å ha 80% responsrate på behandling med citalopram, mens blant pasienter med to G-varianter var det 62% responsrate. Allelfrekvensen av A-varianten var 42% blant kaukasiere og 6% blant afroamerikanere. Dette kan indikere at pasienter av afrikansk opprinnelse ikke responderer like bra på SSRI som kaukasiere (5).
Også ytre faktorer kan påvirke et legemiddels farmakokinetikk, og disse kan variere mellom etniske grupper. CYP 1A2 og 3A4 er kjent for å være påvirkbare av diett. Hos pasienter som får i seg mye kål, broccoli og rosenkål og aromatiske hydrokarboner (for eksempel grillet mat, tobakksrøyking) kan blodnivået av mange antidepressive og antipsykotiske medikamenter, som duloksetin, fluvoksamin, olanzapin og klozapin være redusert gjennom induksjon av CYP 1A2. Det har også vært sett at karbohydratrik mat hemmer aktiviteten til 1A2, og pasienter med en slik diett, vil kunne ha økt blodnivå av disse medikamentene og følgelig være mer utsatt for bivirkninger (1). Grapefruktjuice hemmer aktiviteten til både CYP 1A2 og 3A4, og inntak av dette kan dermed gi høyere blodnivå av de ovennevnte medikamenter, i tillegg til blant andre kvetiapin, ziprasidon, mirtazapin, alprazolam, karbamazepin, klonazepam,zopiklon og zolpidem, som metaboliseres hovedsakelig via 3A4 (1,2). Disse enzymene kan også påvirkes av samtidig bruk av naturpreparater. Bruken av disse vil også kunne variere med etnisk opphav, og kan være en viktig kilde til opplevde bivirkninger eller manglende terapeutisk respons.
Konklusjon
Etniske forskjeller når det gjelder behandlingsrespons og opplevde bivirkninger av psykofarmaka er et kjent fenomen. Ulikhetene kan skyldes såvel kjente genetiske forskjeller som kan påvirke både farmakokinetiske og farmakodynamiske faktorer, som ytre faktorer. Disse kan være ulikheter i diett, tobakksrøyking og bruk av naturpreparater, som alle kan påvirke kroppens legemiddelomsetning i vesentlig grad.
- Chaudry IB, Neelam K et al. Ethnicity and psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology 2008;22(6): 673-680.
- Rudberg I, Solberg DK et al. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125:2953-5.
- Ozawa S, Soyama A et al. Ethnic Differences in Genetic Polymorphisms of CYP2D6, CYP2C19, CYP3As and MDR1/ABCB1. Drug Metab Pharmacokin 2004; 19(2): 83-95.
- Poolsup N, Po LWA et al. Pharmacogenetics and psychopharmacotherapy. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2000; 25:197-220.
- Mrazek DA. Psychiatric Pharmacogenomics. Focus 2006; IV(3): 339-343.