Frågedatum: 2010-05-04

RELIS database 2010; id.nr. 6261, RELIS Vest

Kombinasjon av østrogenplaster og cyproteron/etinyløstradiol (Diane)

Fråga: Ei kvinne i 30-åra med samansatt sjukdomsbilete, mellom anna polycystisk ovariesyndrom (PCOS) og kraftig migrene. Ho brukar mellom anna cyproteron/etinyløstradiol (Diane) og propranolol (Inderal retard). Kvinna opplever forverring av migrene mot slutten av Dianebrettet, deretter er ho bra nokre dagar før ho får migrene som vedvarer i ca ei veke. Ulike forebyggande migrenemiddel er forsøkt utan effekt og propranolol som ho brukar, verkar ikkje på migrenen relatert til menstruasjonen. Korleis er det å bruke eit reint østrogenplaster i ei veke før og under menstruasjon når ho bruker Diane? Spørsmål frå allmennlege.

Svar: Merk: Det er ikkje opplysingar i spørsmålsstillinga om kvinna har migrene med aura. Dersom kvinna har migrene med aura, er østrogenhaldige prevensjonsmiddel kontraindisert. Dette skuldast auka risiko for iskemisk hjerneslag. Migrene med aura er i seg sjølv assosiert med dobling av risiko (1). Utgreiinga er utarbeidd med føresetnad at pasienten har migrene utan aura.

Prevalens for migrene er høgare for kvinner enn menn, og dette tyder på mogleg interagering mellom triggermekanismar og kvinnelege kjønnshormon. Denne antakinga er basert på teoriar der fall i kjønnshormonkonsentrasjon, td. østrogener, kan resultere i ein ubalanse i verknaden av opioide og serotonerge nevron, som leier til smerte. Migrene og anna hovudverk ser ut til å vere assosiert med det hormonfrie intervallet i hormonell antikonsepsjon. Ut frå dette har hormonelle teknikkar som å trisykle pillen, endre ratio mellom østrogener og progestiner, indusere medisinsk kastrasjon med GnRH-analogar, bruke østrogensupplement gjennom pillefri veke etc.vore foreslått for å lette menstruelt relatert migrene hos p-pillebrukarar (2,3).

Vi har funne to studiar som ser på østradiolsupplement i pillefri veke for å motverke migrene trigga av den pillefrie veka (2,4):

Nappi et al gav østrogentilskudd i form av 2,0 gram E2-gel (østradiol) dagleg på huda i ei veke frå og med første dag i pillefri veke. Dei målte prolaktin- og kortisolrespons av den serotonerge substansen m-CPP og fann at pasientane som fekk østradiolsupplementet opprettheldt responsen på m-CPP, i motsetnad til dei som fekk placebo. Dei såg også ei positiv klinisk effekt av transdermal østradiolsupplement i pillefri veke samanlikna med placebo, med kortare varighet, færre antal timar der smerteintensitet forhindra dagleg aktivitet, færre episodar med oppkast og lågare inntak av smertestillande (2).

Calhoun har gjort ein pilotstudie der 11 kvinner som brukte p-piller med 20 mikrogram etinyløstradiol, fekk 0,9 mg konjugerte equine østrogener dagleg i den pillefrie veka, ekvivalent til 10 mikrogram etinyløstradiol (4). Alle kvinnene opplevde minst 50 % reduksjon i antal dagar med hovudverk. Gjennomsnittleg antal dagar med hovudverk per månad var 7,6 ved baseline, og 1,6 etter behandling. Den gjennomsnittlege endringa i ”weighted headache score” var ein 77,9 % reduksjon, der 10 av dei 11 pasientane oppnådde minst 50 % reduksjon frå baseline score. Studien er ein pilotstudie og er ikkje placebokontrollert eller blinda, så oppfølgande studiar er naudsynt for å bekrefte funnet. Forfattaren baserte den ovannevnte studien på funn frå ein tidlegare studie med resultatet at ein kunne betre menstruell migrene ved å redusere det premenstruelle fallet i østradiol til eit fall ekvivalent til 10 mikrogram etinyløstradiol eller mindre (3). Ut frå denne teorien må det altså tilførast tilsvarande meir østrogen i pillefri veke til kvinner som bruker p-piller med høgare østrogeninnhald (f.eks. Diane med 35 mikrogram etinyløstradiol) for å unngå for stort fall i østrogentilførsla.

Ikkje i nokon av dei to studiane er det brukt østrogen samtidig med p-pillen slik spørsmålsstillar foreslår, kun i den pillefrie veka. Epidemiologiske studiar viste i 2009 at tromboserisikoen ved bruk av p-piller aukar med aukande østrogendose, også frå 20 til 30 og 35 mikrogram etinyløstradiol (5,6). Det er ukjend kor mykje ei veke per syklus med østrogen både frå p-pille og østradiol-preparat samstundes vil ha å seie for tromboserisiko.

Østrogen-plaster er forsøkt i små studiar hos kvinner som har menstruell migrene som ikkje bruker p-piller. Når 25 eller 50 mikrogram østradiol-plaster er brukt, synast dette å ha liten effekt i å redusere forekomsten av menstruell migrene. Studiar har imidlertid funne effekt ved å bruke 100 mikrogram plaster. Desse gir høgare plasmakonsentrasjon av østradiol - 75 pg/mL- enn førstenevnte som gav plasmanivå på hhv. 25 og 40 pg/ml. Optimal dose og varighet av behandlinga er imidlertid usikker, og det er sett forverring av migrene når behandlingssyklusen avsluttast. Det er ukjend om dette skuldast for låg dose, for kort varigheit eller om det skuldast at eksogent tilført østrogen kan gje undertrykking av endogen østrogenproduksjon med forsinka oppstart av follikelfase (7). Hos brukarar av p-pillar som får østrogentilskudd i pillefri veke vil problemstillinga med avslutting av østradioltilskuddet truleg arte seg ansleis då p-pillebrukarane vil få tilført østrogen vidare ved oppstart på nytt brett.

For den aktuelle kvinna sitt vedkomande kan det vurderast om Diane kan endrast til ein anna p-pille, med tanke på risiko for tromboembolisme og muligens også i forhold til migrenen:

Val av kombinasjons p-pille i behandling av PCOS kan ha betyding fordi dei fleste progestogener i varierande grad har antiandrogene eigenskapar, men om det er klinisk relevant er ikkje avklart (8). Kvinner med PCOS har i utgangspunktet auka risiko for utvikling av metabolske og kardiovaskulære komplikasjonar tilsvarande dei som sjåast ved metabolsk syndrom. Det finst epidemiologiske data for at insidensen for venøs tromboembolisme er høgare hos brukarar av Diane, samanlikna med brukarar av andre orale antikonsepsjonsmiddel med lågt østrogeninnhald ( I forhold til migrene kunne det i ein retrospektiv studie sjå ut til at p-piller med drospirenon var assosiert med ein betring i migrene, samanlikna med andre gestagener, men resultata er ikkje pålitelege før dei er bekrefta i studiar med betre design (3). I følgje Calhoun sin teori er det derimot mengda østrogen i p-pillen som vil avgjere kor stort fallet i østrogen blir i pillefri veke, og dermed potensialet for å utløyse migrene (4).

Eit alternativ til Diane i behandling av PCOS kan vere metformin. Eit Cochranereview samanlikna metformin og Diane: Opp til 12 månadars behandling med Diane er assosiert med ei betring i menstruasjonsmønster og serum androgen nivå samanlikna med metformin, men metforminbehandling resulterer i redusert fastande insulin og lågare triglyseridnivå samanlikna med Diane. Dei to legemidla har ulik biverknadsprofil. Det er ikkje tilstrekkelig bevis til å seie kva som er best av metformin eller Diane når det gjeld hirsutisme og akne, heller ikkje i å motverke utvikling av diabetes, hjartesjukdom eller endometriekreft (10).

Triptaner kan også ha effekt mot menstruell migrene, og antiepileptika som topiramat kan også vere aktuelt (11). Kontinuerleg bruk av hormonelt antikonsepsjonsmiddel – utan pillefri veke – er ein annan strategi som kan forsøkast. Eit Cochrane-review har samanlikna kontinuerleg bruk av p-pillar med tradisjonell syklisk bruk, og menstruelle symptom som blant anna hovudpine kom betre ut med kontinuerleg bruk. Materialet var imidlertid for lite til å avklare eventuelle forskjellar i sjeldne biverknader og sikkerheit (12).

Konklusjon Nokre mindre studiar har funne at supplement med østradiol dei 7 dagane i pillefri veke har effekt hos p-pillebrukarar med migrene i pillefri veke. Dersom tillegg av østrogen forsøkast hos den aktuelle pasienten, bør dette gjerast etter ei nytte/risiko avveining i forhold til tromboembolisme og kvinna informerast om teikn på venetrombose/lungeemboli. Å seponere Diane og starte med ein p-pille med levonorgestrel + 20 mikrogram etinyløstradiol vil gje redusert tromboserisiko og muligens også mindre potensiale for migrene i pillefri veke på grunn av lågare østrogeninnhald. Metforminbehandling kan eventuelt vurderast lagt til for å behandle PCOS, dette blir imidlertid med særleg ansvar på behandlande lege på grunn av bruk utanfor godkjend indikasjon.

1. RELIS database 2010; spm.nr. 4123, RELIS Øst. www.relis.no/database
2. Nappi RE, Sances G et al. Estradiol supplementation modulates neuroendocrine response to M-chlorophenylpiperazine in menstrual status migrainosus triggered by oral contraception-free interval. Hum Reprod 2005; 20(12): 3423-8.
3. Machado RB, Pereira AP et al. Epidemiological and clinical aspects of migraine in users of combined oral contraceptives. Contraception 2010; 81(3): 202-8.
4. Calhoun AH. A novel specific prophylaxis for menstrual-associated migraine. South Med J 2004; 97(9): 819-22.
5. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b2921.
6. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339: b2890.
7. MacGregor EA, Frith A et al. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67(12): 2159-63.
8. RELIS database 2009; spm.nr. 3436, RELIS Øst. www.relis.no/database
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Diane. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 28. juni 2007).
10. Costello MF, Shrestha B, Eden J, Sjoblom P, Johnson N, Moran LJ. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005552. DOI: 10.1002/14651858.CD005552.pub2.
11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (10. mai 2010).
12. Edelman A, Gallo MF, Jensen JT, Nichols MD, Grimes DA. Continuous or extended cycle vs. cyclic use of combined hormonal contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004695. DOI: 10.1002/14651858.CD004695.pub2.