Atorvastatin og kraftig økte leverprøver
Fråga: En sykehuslege spør angående en eldre kvinnelig pasient som ble innlagt med redusert allmenntilstand, feber og betydelig forhøyede leververdier. Verdier ved innkomst: ALAT 388, ASAT 240, gamma-GT 841, ALP 1020, bilirubin 101, CRP 84, normal kreatinin og normal CK (73). To uker før hendelsen begynte hun med atorvastatin (Lipitor). Legen kjenner til at denne kan gi forhøyede levertransaminaser, men forventet ikke stigning utover 2-3 ganger øvre referanseområdet, og her er det betydelig større økning i tillegg til at galleveisspesifikke markører er økte. Legen lurer på om atorvastatin alene kan gi så kraftig forhøyede leververdier? Man vurderer også at de forhøyede leverprøvene skyldes en gallestein som har løsnet. Pasienten bruker også lerkanidipin (Zanidip) og levotyroksin (Levaxin).
Svar: Alle statiner kan gi økning i transaminaser (ALAT og ASAT). Transaminasestigningen er til en viss grad doseavhengig, ses hyppigst i løpet av de første 6 månedene av behandlingen, er reversibel ved seponering og normaliseres også ofte selv om behandlingen kontinueres. Transaminasestigningen forbundet med statinbehandling synes ikke å indikere noen hepatotoksisk effekt. Andre kolesterolsenkende midler med andre virkningsmekanismer gir også tendens til transaminasestigning. Dette kan tyde på at transaminasestigningen er en hepatisk respons på selve lipidsenkningen. En mulig mekanisme kan være forbigående økt lekkasje av transaminaser fra hepatocytter som følge av endringer i hepatocyttenes lipidmembran (1).
I preparatomtalen til Lipitor angis at når serumtransaminaser stiger til over 3 ganger øvre referanseverdi og forblir på dette nivået anbefales dosereduksjon eller seponering av preparatet (2). Klinisk viktige (> 3 ganger øvre normalnivå) økninger av serumtransaminaser oppsto hos 0,8 % av pasientene som tok atorvastatin (2-3). Det er rapportert om enkelttilfeller der atorvastatin mistenkes å ha ført til hepatitt (akutt, kolestatisk og autoimmun) og leversvikt (3).
Økninger i de mer galleveisspesifikke markørene gamma-GT, ALP og bilirubin er mindre vanlig ved standarddoser av statiner. Ved signifikant stigning i disse markørene bør derfor pasienten undersøkes med tanke på lever/galleveissykdom. Tidligere RELIS-utredninger har anbefalt seponering av statin og eventuelt bytte til et annet middel ved ALP-verdier på mer enn 2 ganger øvre referanseverdi (1).
Det er publisert flere nyere artikler der forfatterne mener at mange er for snare til å seponere statiner når nivået av levertransaminaser øker utover 3 ganger øvre referanseområde. Man påpeker at det er mange pasienter som ikke får statiner på grunn av dette, men som hadde hatt stor nytte av dem. Hepatotoksisitet av statiner er tross alt veldig sjeldent (4-5).
Det finnes lite dokumentasjon for byttestrategier fra ett statin til et annet ved hepatiske bivirkninger. Simvastatin, lovastatin og pravastatin er strukturelt like, mens atorvastatin og fluvastatin har forskjellig struktur fra disse. Man kan derfor tenke seg at bytte til et statin med en annen struktur skulle kunne bedre sitasjonen (1).
Konklusjon
Generelt er statiner svært sjelden assosiert med leverskade, men lett til moderat asymptomatisk stigning i levertransaminaser kan forekomme. Økning i galleveisspesifikke markører er ikke typisk for statiner. I det aktuelle tilfellet dreier det seg om kraftig forhøyede leverprøver, økninger på ca 5 til 10 ganger øvre referanseverdi for de aktuelle parametrene. Det kan ikke helt utelukkes at disse kraftig førhøyede leverprøvene skyldes bruk av atorvastatin, men i diskusjon med spørsmålsstiller ble det konkludert med at stase i galleveiene, for eksempel på grunn av gallestein som har løsnet, er en mer trolig årsak i det aktuelle tilfellet. Etter normalisering av leverprøver kan det forsøkes oppstart med atorvastatin i lav dose og med tett monitorering av leverprøver for å undersøke en eventuell årsakssammenheng. Alternativt kan simvastatin, lovastatin eller pravastatin forsøkes, da disse er strukturelt forskjellige fra atorvastatin.
- RELIS database 2008; spm.nr. 2683, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lipitor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. oktober 2010).
- Klasco RK (Ed): Atorvastatin (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (21. desember 2010).
- Bader T. Liver tests are irrelevant when prescribing statins. Lancet 2010; 376: 1882-3.
- Onusko E. Statins and elevated liver tests: whats´s the fuss? J Fam Pract 2008; 57(7): 449-52.