Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pimozid mot Tourettes med påfølgende forlenget QT-tid



Fråga: Lege behandler pasient med Tourettes syndrom og MODY diabetes (maturity onset diabetes of the young). Har brukt pimozid (Orap) for Tourettes siste to år, 2 mg daglig. Har på disse to år gått gradvis opp i vekt, tilsammen 40 kg, uten at dosen er økt. Parallelt med vektøkning har pasienten opplevd en økning i symptomer i form av ubehagelige tics. Før oppstart med pimozid tatt EKG som viste korrigert QT-tid på 420 ms. Ferskt EKG med korrigert QT-tid 436 ms. I følge lege er det kontraindisert med pimozid ved lang QT-syndrom og han lurer derfor på om han ikke kan øke pimozid-dosen. Han har ringt kardiolog som anbefalte å spørre RELIS.

Svar: Generelt om forlenget QT-tid og bruk av antipsykotika Risiko for slag, forlenget QT-tid og hypotensjon anses som gruppeeffekter av antipsykotika (1-4). For antipsykotika av fentiazintypen som feks tioridazin og klorpromazin finnes mye dokumentasjon på forlenget QT-tid. Det samme gjelder feks høye doser haloperidol i injeksjonsform. De fleste nyere (atypiske) antipsykotika er opplistet med en mulig risiko for forlengelse av QT-tiden, men vanligvis i mer beskjeden grad enn fentiaziner (5). Av disse nevnes aripiprazol (6) og risperidon (7) blant de med lavest potensiale for forlengelse av QTc, og sertindol med noe høyere potensiale (6). Risikoen for alvorlige arytmier som Torsades de pointes (TdP) øker markant ved QTc-tider på > 450-500ms, men regnes som mer beskjeden ved kortere QTc-tider (8).

Risikoen for forlenget QTc-tid under behandling med antipsykotika avhenger mer av pasientens grunnlidelser enn av hvilket antipsykotikum (av nyere type) som velges. Anamnestiske opplysninger om presynkoper, synkoper og nyoppståtte hjerterytmeforstyrrelser bør utredes grundig før oppstart av antipsykotiske legemidler. Ved mistanke om familiær/medfødt langt QT-tids syndrom eller ved annen ervervet hjertesykdom, elektrolyttforstyrrelser, og hos eldre pasienter anbefales en generell forsiktighet. Slike pasienter bør følges spesielt tett med EKG-monitorering og måling av elektrolytter, helst i samarbeid med en kardiolog (7, 8).

For de fleste antipsykotika er QTc-forlengelse en doseavhengig effekt, slik at titrering til laveste effektive dose (evt veiledet av serumkonsentrasjonsmålinger) anbefales. Risikoen for TdP kan for enkelte antipsykotika være høy i forbindelse med intoksikasjoner (og dermed høye serumkonsentrasjoner). EKG bør kontrolleres etter doseøkninger, når ny likevektskonsentrasjon er oppnådd - dvs etter ca 5 halveringstider av det aktuelle legemiddelet. EKG-monitorering bør også gjøres dersom pasienten oppviser andre sykdomstegn (eller laboratoriefunn) som kan lede til QTc-forlengelse. Det er ikke vanlig å anbefale rutinemessig EKG hos stabile pasienter uten andre risikofaktorer for QTc-forlengelse (7-9).

Pimozid Pimozid er ikke registrert legemiddel i Norge, så den godkjente preparatomtalen (SPC) for Orap (pimozid) i USA er brukt som kilde (10).

Pasienter med medfødt forlenget QT-tid, tidligere arytmier, som behandles med andre legemidler som kan forlenge QT-tiden eller med kjent hypokalemi eller hypomagnesemi er alle kontraindisert for oppstart med pimozid. For øvrig er samtidig behandling med legemidler som hemmer cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4) eller CYP 2D6 også kontraindisert, da de vil kunne medføre en økt plasmakonsentrasjon av pimozid.

Flere kilder anbefaler at en økning i QT-tid til over 470 ms hos barn eller 520 ms hos voksne, eller en økning på mer enn 25% av pasientens QT-tid før oppstart, eller utvikling av andre T-bølge abnormaliteter, er grunnlag for å stoppe ytterligere doseøkning og vurdere dosereduksjon (10,11). For øvrig er det stor interindividuell variasjon i eksponering for legemiddelet med en 13-foldig variasjon i AUC (areal under kurven i en plasmakonsentrasjon-tid graf), og tilsvarende variasjon i maksimal serumkonsentrasjon. Det er ikke kjent om dette har noen klinisk relevans ettersom det er liten sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og klinisk effekt.

Bruk av pimozid mot Tourettes syndrom er lite studert, og behandlingen ble godkjent på bakgrunn av to kliniske studier på henholdsvis 20 pasienter over seks uker, og 36 barn i alderen 2 til 12 år over 24 uker. Behandling av Tourettes er symptomatisk og pimozid kan ha alvorlige bivirkninger, hvilket medfører at det med jevne mellomrom bør vurderes klinisk effekt i forhold til eventuelle bivirkninger. Foruten de generelle bivirkningene fra de eldre antipsykotika som for eksempel vektøkning og utvikling av tardive dyskinesier, har det vært plutselige, uventede dødsfall ved behandling med pimozid i doseringsområdet 1 mg/kg.

Konklusjon
Isolert sett er den begrensede økningen i QT-tid, fra 420 ms til 436 ms, under behandlingen med pimozid ikke noen kontraindikasjon for videre behandling eller en eventuell doseøkning. Dog har Pimozid, som andre førstegenerasjons antipsykotika, en del potensielt farlige bivirkninger, hvilket gjør at pasientens kliniske effekt av behandlingen, øvrige legemiddelregime og helsestatus bør være avgjørende for videre terapivalg.

Referenser:
  1. RELIS database 2009; spm.nr. 5651, RELIS Vest.
  2. RELIS database 2009; spm.nr. 5593, RELIS Vest.
  3. RELIS database 2010; spm.nr. 3584, RELIS Midt-Norge.
  4. RELIS database 2010; spm.nr. 4492, RELIS Øst.
  5. Arizona CERT. QT-drugs list. www.QTdrugs.org (søkt 17.aug 2011)
  6. Chung AK, Chua SE. Effects on prolongation of Bazett's corrected QT interval of seven second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis. J Psychopharmacol 2011; 25(5): 646-66.
  7. Stöllberger C, Huber JO et al. Antipsychotic drugs and QT prolongation. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20(5): 243-51.
  8. Nielsen J, Graff C et al. Assessing QT interval prolongation and its associated risks with antipsychotics. CNS Drugs 2011; 25(6): 473-90.
  9. Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning - risiko for fatale arytmier. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120:3432-4.
  10. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information ORAP. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ (Godkjent: 27. september 2011).
  11. McEvoy GK, editor. Pimozide. The AHFS Drug Information 2008. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2009. Electronic version, (06. oktober 2011).