Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Alzheimers sykdom og dosering av donepezil



Fråga: Vedrørende behandling av Alzheimers sykdom med Donepezil (Aricept). Hvilke anbefalinger finnes mht dosering (5mg vs 10mg daglig) dersom man ekskluderer produsent-finansiert forskning? Fra en allmennpraktiker.

Svar: Det er vanskelig å finne noe som er rent produsent-uavhengig siden legemiddelet er et farmasøytisk spesialpreparat og anbefalt dosering 5-10 mg har grunnlag i en markedsføringsgodkjenning. De fleste kliniske studier av Aricept (donepezil) etter markedsføring vil naturlig benytte seg av anbefalte doser selv om forskerene ikke nødvendigvis har noen binding til industri. Ifølge SPC (1) for Aricept oppdatert 09.11.2010 er ikke doser utover 10 mg daglig undersøkt i kliniske studier. Samme kilde viser til at overdosering med kolinesterasehemmer kan resultere i kolinerg krise karakterisert ved uttalt kvalme, brekninger, spyttsekresjon, svette, bradykardi, hypotensjon, respirasjonsdepresjon, kollaps og krampeanfall. Økt muskelsvakhet er en mulighet og kan forårsake død hvis respirasjonsmuskulaturen er involvert. Det er gjerne denne type dose-avhengige bivirkninger (i mildere form) som det har vært fokus på når sikkerhet av anbefalte doser er blitt undersøkt.

Det er kontroversielt om doser ut over 10 mg representerer noen gevinst ved behandling av Alzheimers sykdom. Forslag om høyere dose donepezil er basert på to produsent-relaterte studier (2,3), men sterkt kritisert i en kommentar i BMJ som viser til en appell fra Public Citizen, en ikke-profitt, offentlig institusjon på vegne av konsumenter basert i Washington, DC (4). Public Citizen ber om at en tablett på 23 mg donepezil trekkes fra markedet.

Viser til en oppdatering på temaet på norsk fra 2007 (5), den omtaler også industriuavhengige studier som imidlertid har blitt kritisert for metodologiske forhold.

En oppdatert vurdering fra NICE i 2011 (6, side 48) sier at: "The Committee stated that a small amount of new evidence about the clinical effectiveness of the AChE inhibitors from randomised controlled trials had been published since 2004." Begrenset mengde nye data inkluderer nok dessverre industriuavhengige studier.

I en Cochrane review (7, side 10) fra 2009 ble en av de industriuavhengige studiene (AD2000) ekskludert pga metodologiske forhold. I AD2000 (4) fant man ingen signifikant forskjell mellom 5 og 10 mg donepezil.

I oppsummeringsartiklene (6,7) (basert på produsentavhengige og -uavhengige studier) anbefales å starte med laveste effektive dose (5 mg), vurdere etter 1 mnd og forsøke titrering til 10 mg hvis det skulle være behov.

Man må være oppmerksom på økt frekvens av doseavhengige bivirkninger når dosen økes (8, 9). "Benefits on the 10 mg/day dose were marginally larger than on the 5 mg/day dose. Taking into consideration the better tolerability of the 5 mg/day donepezil compared with the 10 mg/day dose, together with the lower cost, the lower dose may be the better option."

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aricept. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 9. november 2011).
  2. Doody RS, Corey-Bloom J, et al. Safety and tolerability of donepezil at doses up to 20 mg/day: results from a pilot study in patients with Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2008;25(2):163-74.
  3. Farlow MR, Salloway S, et al. Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standard-dose (10 mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease: A 24-week, randomized, double-blind study. Clin Ther. 2010 Jul;32(7):1234-51.
  4. Lenzer J. FDA is criticised for licensing high dose donepezil. BMJ. 2011 May 25;342:d3270. doi: 10.1136/bmj.d3270
  5. Landmark K, Reikvam Å. Kolinesterasehemmere mot demens – nyttig i klinisk praksis? Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128: 294–7.
  6. NICE technology appraisal guidance 217. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. Review of NICE technology appraisal guidance 111. March 2011.
  7. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005593. DOI: 10.1002/14651858.CD005593. Review 2009.
  8. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105–15.
  9. Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD001190. DOI: 10.1002/14651858.CD001190.pub2