Manglende effekt av antipsykotika
Fråga: En pasient fra Burundi har vist seg å ha uvanlig dårlig effekt av klozapin. Serumkonsentrasjonen har ligget høyt, siste måling var på 2400 nmol/L. Hun bruker 100 mg pr døgn. Man har prøvd å legge til aripiprazol, 30 mg pr døgn, men har heller ikke hatt effekt av dette. Det er ikke gjort serumkonsentrasjonsmålinger av aripiprazol. Legen lurer nå på om det kan være genetiske polymorfismer som er årsaken til terapisvikten, og ønsker en vurdering av nytteverdien av farmakogenetisk testing for denne pasienten.
Svar: Klozapin metaboliseres hovedsakelig av CYP1A2 og CYP3A4 (1), enzymer som ikke kan genotypes. CYP-genotyping vil gi liten informasjon om årsaken til avvikende serumkonsentrasjoner av disse legemidlene.
Disse enzymene er imidlertid hyppig gjenstand for påvirkning av andre faktorer, som bruk av legemidler eller bruk av nikotin og koffein. Nikotin øker omsetningen av legemidlet, mens koffein har den motsatte effekten. Dette betyr at en pasient som øker sitt forbruk av kaffe vil kunne få høyere serumkonsentrasjoner av klozapin som følge av dette. Også grapefruktjuice er kjent for å kunne hemme CYP3A4, og dermed gi økt serumkonsentrasjon av klozapin.
Legemidler som vil kunne hemme CYP1A2 og CYP3A4 er bl.a. ciprofloksacin, fluvoksamin, verapamil, erytromycin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, mikonazol, nefazodon, ritonavir og verapamil (2,3).
Aripiprazol metaboliseres i hovedsak av CYP2D6 til den farmakologisk aktive metabolitten dehydroaripiprazol, i tillegg bidrar også CYP3A4 (4,5). Den metabolske kapasiteten til CYP2D6 er genetisk bestemt.
De fleste laboratorier analyserer i dag totalkonsentrasjon av metabolitt og modersubstans, og en studie publisert i 2007 har tatt for seg hvordan de ulike CYP2D6-genotyper påvirker serumkonsentrasjonene av aripiprazol, metabolitt samt summen av disse (5). Det ble her funnet at samtlige parametre ble signifikant påvirket av CYP2D6-genotypen, og at såkalte "poor metabolizers" med lav enzymaktivitet trengte 30-40% lavere dose enn "extensive metabolizers" for å oppnå lignende serumkonsentrasjoner.
Forskjellene mellom genotypene var større for serumkonsentrasjonen av modersubstans enn for metabolitt. Ettersom modersubstans og metabolitt har ulike farmakokinetiske egenskaper, og dermed potensielt forskjellig distribusjon i kroppen, er det usikkert om det er forskjellen i konsentrasjon av modersubstans eller forskjellen i totalkonsentrasjon som gir det beste bildet på de kliniske forskjellene mellom de ulike genotypene (5).
Pasienten i dette tilfellet vil, med sin afrikanske bakgrunn, kunne tenkes å være en såkalt CYP2D6 "ultrarapid metabolizer". Prevalensen av dette er sett å være opp til 30% blant svarte afrikanere (5). Man vil da forvente lavere serumkonsentrasjon i forhold til dose av både modersubstans og summen av modersubstans og metabolitt. Det er imidlertid ikke foretatt serumkonsentrasjonsmålinger av aripiprazol hos denne pasienten, og det er dermed uklart om det foreligger indikasjon for genotyping.
Konklusjon
Klozapin metaboliseres via enzymer som ikke er gjenstand for genetiske polymorfismer, og det vil dermed ikke være hensiktsmessig å genotype pasienten. Pasienten har i tillegg fått målt høye serumkonsentrasjoner av klozapin, og hennes terapisvikt kan dermed neppe relateres til metabolismen av legemiddelet. Aripiprazols metabolisme er gjenstand for genetisk påvirkning via CYP2D6. Det bør imidlertid foretas en serumkonsentrasjonsmåling først, for å fastslå om det foreligger indikasjon for genotyping.
- Klasco RK, editor. Clozapine(Drug Consult). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (28.mars 2012).
- Spigset O. Cytokrom P-450-systemet.Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121:3296-8.
- Statens legemiddelverk: Leponex (klozapin): Bivirkninger og interaksjoner. http://www.legemiddelverket.no/ (Sist gjennomgått 04. juli 2005).
- Klasco RK, editor. Aripiprazole(Drug Consult). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (28.mars 2012).
- Hendset M, Herrmann M et al. Impact of the CYP2D6 genotype on steady-state serum concentrations of aripiprazole and dehydroaripiprazole. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:1147-1151.