Alternativ til flunitrazepam ved levercirrhose
Fråga: En mann i 50-årene har stått på flunitrazepam (Flunipam) i mange år. Dette er nå ikke lenger mulig å skaffe (midlertidig utgått). Alternativ er uregistrert flunitrazepam (Rohypnol), men det er usikkert om apoteket kan skaffe dette. Mannen har levercirrhose med ascites. Pasienten fikk først utskrevet zolpidem (Stilnoct), men fikk kontrabeskjed fra legen om å ikke bruke dette grunnet leversvikt. Pasienten bruker flere andre legemidler samt diazepam (Vival) og paracetamol/kodein (Paralgin forte) ved behov. Farmasøyt på apotek spør etter alternativ til flunitrazepam til daglig bruk som egner seg til tross for leversvikt.
Svar: Generelle hensyn som er aktuelle er beskrevet i artikkelen "Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon" (1). Generelt sett skal en leveraffeksjon være svært utbredt før leverens evne til å omdanne legemidler reduseres. Ved cirrhose vil en større eller mindre fraksjon av blodstrømmen passere gjennom leveren uten å komme i kontakt med parenkymet med de legemiddelmetaboliserende enzymene (shunting). For perorale legemidler med høy 1. passasjemetabolisme vil denne følgelig kunne bli kraftig redusert med tilsvarende økt biotilgjengelighet (1).
Pasienter med levercirrhose har økt følsomhet for sentralnervøse bivirkninger av legemidler som blant annet benzodiazepiner. Ved alvorlig leversvikt kan en rekke legemidler gi økt risiko for hepatisk encefalopati, og dette inkluderer sentralnervøst virkende midler som benzodiazepiner og opioider (1). Norsk legemiddelhåndbok angir at alle anxiolytika og hypnotika kan utløse koma ved leversykdom eller nedsatt leverfunksjon, men at blant disse er sannsynligvis små doser av oksazepam tryggest (2). Oksazepam har vanligvis 10-15 timer halveringstid og utskilles 80 % via nyrene og hovedsaklig som glukuronid (3a). Grunnet relativt kort halveringstid, ingen aktive metabolitter og hovedsaklig utskillelse via nyrene reduseres risikoen for akkumulering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og cirrhose.
For den aktuelle pasienten er graden av nedsatt leverfunksjon og cirrhose ikke kjent for RELIS. Hvor absolutt kontraindisert bruken er av de ulike legemidler er dermed ikke kjent. Flunitrazepam (Flunipam) som pasienten har brukt i mange år, er i følge preparatomtalen kontraindisert ved alvorlig leverinsuffisiens (3b). Det samme gjelder zolpidem (Stilnoct) (3c). Halveringstid til flunitrazepam er ca 20 timer (3b), mens zolpidem har kort halveringstid 0,8-4 timer og lav clearance 300 ml/min (3c), hvilket gjør zolpidem relativt lite utsatt for akkumulering ved leverinsuffisiens og cirrhose. Oppstart med lav dose anbefales hvis zolpidem brukes som erstatning for flunitrazepam.
Det er usikkert om den aktuelle pasienten vil oppleve abstinens uten flunitrazepam og om det da er behov eller ønskelig å tilføre et annet benzodiazepin i stedet for zolpidem som erstatning. Pasienten har fått forskrevet diazepam (Vival) til behandling ved behov, men forbruket er ikke kjent. Diazepam har en lang og variabel halveringstid med 20-50 timer for voksne og en aktiv metabolitt med doblet halveringstid. Risiko for akkumulering ved redusert leverfunksjon er stor og også diazepam har alvorlig leverinsuffisiens som kontraindikasjon (3d). Diazepam kan ikke anbefales ved leverinsuffisiens og cirrhose eller som erstatning for flunitrazepam hos den aktuelle pasienten.
Vurdering En mulig strategi for denne pasienten vil være å erstatte både flunitrazepam og diazepam med en lav dose oksazepam, som relativt sett er det tryggeste valget av beroligende ved nedsatt leverfunksjon og cirrhose. Har pasienten ikke behov for et benzodiazepin kan bruk av zolpidem vurderes.
Referenser:- Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.
- Norsk legemiddelhåndbok. G4 Legemiddeldosering ved mage-tarmsykdom, leversykdom, hjertesykdom og nevrologisk sykdom. Tabell 1, Dosering ved leversykdom eller nedsatt leverfunksjon: Anxiolytika og hypnotika. (14. september 2012).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a. Sobril (Sist endret: 15. september 2005), b. Flunipam (Sist endret: 17. august 2012), c. Stilnoct (Sist endret: 10. november 2010), d. Vival (Sist endret: 16.oktober 2006). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok.