Frågedatum: 2012-10-22

RELIS database 2012; id.nr. 7564, RELIS Vest

Warfarin, pantoprazol og INR-stigning

Fråga: En allmennlege har en pasient som bruker warfarin (Marevan) grunnet kunstig hjerteklaff med noenlunde stabil ukedose over tid. Ble nylig satt på pantoprazol (Somac), og i de påfølgende to ukene etter oppstart fikk hun stadig stigende INR. Verdien steg fra 2,7 via 3,7 til 5,9. En av disse ukene var pasienten i Syden, men var bevisst på kostholdet. Legen lurer på om INR-økningen kan forklares av interaksjon med pantoprazol.

Svar: I preparatomtalen for Somac kan man lese at selv om ingen interaksjoner er observert i kliniske farmakokinetiske studier ved samtidig bruk av fenprokumon eller warfarin, er det etter markedsføring, ved samtidig bruk, rapportert noen få isolerte tilfeller av forandringer i INR.

Det anbefales derfor at pasienter som behandles med kumarinantikoagulantia (f.eks. fenprokumon eller warfarin) kontrolleres med hensyn på protrombintid/INR etter start av behandling, ved avsluttet behandling eller ved uregelmessig bruk av pantoprazol (1).

Denne interaksjonen fremkommer også ved søk i en engelskspråklig interaksjonsdatabase (2). Her angis det at samtidig bruk av warfarin og pantoprazol kan gi økt INR ved at metabolismen av warfarin hemmes gjennom CYP2C9. Det anbefales hyppig monitorering av INR og reduksjon av warfarindosen om nødvendig.

En oversiktsartikkel fra 2003 antyder at farmakogenetiske forhold ligger til grunn hos den lille gruppen pasienter som opplever denne interaksjonen.
Protonpumpehemmer metaboliseres i hovedsak av CYP2C19, mens warfarin primært metaboliseres av CYP2C9. Begge disse enzymene er gjenstand for genetisk polymorfisme, slik at enkelte pasienter kan være såkalt langsomme omsettere av enten ett av legemidlene eller begge.
Dersom pasienten er langsom omsetter av warfarin, vil warfarin kunne komme til å konkurrere med protonpumpehemmeren om alternative nedbrytningsveier, for eksempel via CYP3A4, som både deltar i omdannelsen av pantoprazol og bidrar til s-warfarin-hydroksylering.
Hvis pasienten er langsom omsetter av protonpumpehemmere, kan disse på grunn av høy plasmakonsentrasjon konkurrere om metabolisme via CYP2C9, som altså er warfarins primære nedbrytningsvei (3).

Konklusjon
Det er sett enkelte tilfeller av økt INR ved samtidig bruk av pantoprazol og warfarin. Dosen kan da justeres slik at INR igjen kommer i terapeutisk område. Pasientens INR bør følges tett til den igjen er stabil over tid.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 27. september 2012).
2. Klasco RK, editor. Pantoprazole (USP Drug Interactions). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (03. oktober 2012).
3. Labenz J, Petersen KU et al. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occuring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Ailment Pharmacol Ther 2003;17:1015-1019.