Legemidler og toksisk epidermal nekrolyse
Fråga: Paracetamol og loperamide og toksisk epidermal nekrolyse. Henvendelse fra en farmasøyt som arbeider i en farmasøytisk rådgivningstjeneste. Farmasøyten fikk følgende spørsmål fra en brannskadeavdeling. En kvinne fikk diagnostisert medikament indusert toksisk epidermal nekrolyse. Symptomene oppstod etter hun hadde tatt Paracet (paracetamol) og Imodium (loperamid) mens hun var på ferie i syden (preparatene ble tatt med fra Norge). Er disse preprater assosiert med toksisk epidermal nekrolyse? Hvilke smertelindrende preparater kan hun ta ved menstruasjonssmerter med tanke på eventuelle kryssreaksjoner?
Svar: Nomenklaturen for de alvorlige legemiddelinduserte hudreaksjonene er komplisert og har lenge vært anledning til forvirring og diskusjon. I 1993 har en internasjonal gruppe av dermatologer foreslått en ny klassifisering av de alvorlige hudreaksjonene basert på de originale artiklene av Hebra, Stevens og Johnson og Lyell (1, 2; referanse 2 er vedlagt).
Inndelingen er basert på utbredelsen av avskalling og typen av de isolerte lesjonene. Lesjonene som ses kan være typiske "skyteskiver" med en jevn rund form, godt avgrenset, og med minst tre forskjellige konsentriske soner. Videre ses atypiske, hovne, dårlig avgrensede skyteskiver med kun to soner eller flate skiver med bulløse eller vesikulære lesjoner i sentrum (2). Hemorragiske lesjoner av en eller flere mukøse membraner ses også ved noen varianter. Klassifiseringen deler inn i fem grupper:
Gruppe 1.
- Erytema multiforme (EM) med affeksjon av de mukøse membranene
- Også kalt erytema exudativum multiforme majus (EEMM)
- Hudløsning mindre enn 10 prosent (av kroppsoverflaten)
- Lokaliserte typiske skyteskiver eller hovne atypiske skyteskiver, hovedsakelig på lemmene
Gruppe 2.
- Stevens-Johnson syndrom (SJS) med mindre enn 10 prosent hudløsning
- Utbredte purpurfargede makula eller flate atypiske skyteskiver, hovedsakelig på kroppen
Gruppe 3.
- Overlappende Stevens-Johnson sydrom (SJS) / toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
- Mellom 10 og 30 prosent hudløsning
- Utbredte purpurfargede makula eller flate atypiske skyteskiver
Gruppe 4.
- Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) med makula
- Mer enn 30 prosent hudløsning
- Utbredte purpurfargede makula eller flate atypiske skyteskiver
Gruppe 5.
- 'Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) på stor erytema' uten flekker
- Mer enn 10 prosent hudløsning med store hudflater
- Uten purpurfargede makula eller skyteskiver
SJS, SJS/TEN overlapp og TEN med makula blir betraktet som forskjellige graderinger av den samme reaksjonen. EEMM er trolig annerledes og det gjelder både det kliniske mønstret og etiologien (2). Sistnevnte er for øvrig uoppklart.
I perioden mellom 1989 og 1993 er det utført en internasjonal case-control studie vedrørende alvorlige hudreaksjoner. Bruk av legemidler før utbrudd av SJS, SJS/TEN overlapp eller TEN hos 245 pasienter ble sammenliknet med 1147 kontrollindivider. Resultatene for paracetamol var ikke entydige for de fire landene hvor studien ble foretatt. I tre land fant man imidlertid en økt risiko. I Frankrike, hvor det største pasientmaterialet (for paracetamol) kom fra, kunne en økt risiko ikke registreres. Intet medikament tilskrives flere enn 5 tilfeller av alvorlige hudreaksjoner per 1 million brukere per uke. For legemidler brukt i lengre perioder (måneder - flere år) er risikoen størst i de to første behandlingsmånedene (3).
Vi har søkt WHO's bivirkningsdatabase for søkeordene exfoliativ dermatitt, epidermal nekrolyse, erytema multiforme og Stevens-Johnson syndrom. Vi fant 227 meldinger (medikament assosiert med symptomer, spontan rapportering) for paracetamol og 16 for loperamid. Vedlagt er en oversikt over meldingstall for paracetamol, loperamid samt noen ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) (4). Det foreligger meldinger for de fleste NSAIDs. Det er usikkert om eller i hvilken grad tidligere hudreaksjoner disponerer for liknende reaksjoner på andre medikamenter.
Konklusjon Alvorlige hudreaksjoner er blitt rapportert for paracetamol og i en case-control studie fant man i noen land økt risiko for alvorlige hudreaksjoner ved bruk av paracetamol. Disse bivirkninger er imidlertid sjeldne for paracetamol. For loperamid fant vi noen meldinger om alvorlige hudreaksjoner i WHO's database, men ingen opplysninger i litteratur. Bivirkningen må derfor regnes som sjelden for dette medikamentet.
Referenser:- Bastuji-Garin S et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129: 92-6.
- Mockenhaupt M, Schöpf E. Epidemiology of drug-induced severe skin reactions. Seminars in cutaneous medicine and surgery 1996; 15 (4):236-43.
- Roujeau JC et al. Medication Use and the Risk of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis. N Engl J Med 1995; 333(24): 1600-7.
- WHO's adverse reactions database. d. 21.9.1998. Table 1.-Risk Estimates for Drugs Previously Suspected of Being Associated with Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis