Pyridostigmin, donepezil og memantin
Fråga: Pasient fikk for to år siden diagnosen Myastenia gravis og startet da på pyridostigmin (Mestinon). Han har nå begynnende Alzheimer som han trenger behandling for. Kan pyridostigmin kombineres med donepezil (Aricept) eller eventuelt memantin (Ebixa)? Hvordan er det å kombinere to kolinesterasehemmere? Interaksjoner?
Svar: Myastenia gravis
Ved Myastenia gravis svikter kolinerg transmisjon i motorisk endeplate. Pyridostigmin øker funksjonen ved å hemme kolinesterase og øke acetylkolinkonsentrasjonen i synapsespalten. Samtidig øker også tiden hvor postsynaptiske reseptorer er eksponert for acetylkolin, med konsekvenser for depolariseringen, som varer lenger enn normalt (kan gi depolariseringsblokk ved for høy dose). Pyridostigmin potenserer også effekten av acetylkolin. Andre perifere effekter av pyridostigmin er via nikotinreseptorer i gangliene og via muskarinreseptorer i hjertet (bradykardi), øyet (miose etc.), tarm (økt motilitet, kvalme o.a.) og urinblære (1,2a).
Alzheimer sykdom
Ved Alzheimer reduseres funksjonen i kolinerge baner bl.a. mellom frontallappen og hippocampus (1). Donepezil virker ved å hemme sentraltvirkende acetylkolinesterase (AchE), enzymet som hydrolyserer acetylkolin, noe som forsterker den kolinerge funksjonen i sentralnervesystemet. Donepezil har i studier vist å ha høy affinitet for AchE i sentralnervesystemet med påfølgende minimal perifer aktivitet. Memantin (Ebixa) er en antagonist til NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorer. Den hemmer virkningen av patologisk økte nivåer av glutamat, som kan føre til nevronal dysfunksjon, symptomer og sykdomsutvikling ved demens (2b-c,3).
Interaksjoner
Det er ved søk i interaksjonsdatabaser ikke funnet å foreligge farmakokinetiske interaksjoner mellom pyridostigmin og donepezil eller memantin. Pyridostigmin (Mestinon) passerer i svært liten grad over blod-hjerne-barrieren og har derfor ikke effekt på sentralnervesystemet (CNS), og følgelig heller ikke effekt på Alzheimer sykdom. Både Donepezil (Aricept) og memantin (Ebixa) utøver sin virkning i sentralnervesystemet. I enkeltdose farmakokinetikkstudier hos unge friske personer ble det ikke observert relevante virkestoff-virkestoff interaksjoner av memantin med donepezil (4-7). Når det gjelder pyridostigmin og donepezil virker begge hovedsakelig ved å hemme acetylkolinesterase. Kombinasjonen vil derfor kunne forsterke kolinerge effekter og derav kolinerge bivirkninger. Donepezil har imidlertid minimal perifer aktivitet og den eventuelle additive effekten det ville være å kombinere pyridostigmin med donepezil, er trolig liten.
KONKLUSJON
Ved søk i flere interaksjonsdatabaser ble det ikke funnet dokumentasjon for noen kjente interaksjoner mellom pyridostigmin og donepezil eller memantin. En bør likevel være oppmerksom på eventuelle kolinerge bivirkninger ettersom både pyridostigmin og donepezil hemmer acetylkolinesterase. En eventuell additiv effekt synes likevel lite sannsynlig ettersom pyridostigmin i all hovedsak virker perifert og donepezil virker sentralt. Både donepezil og memantin kan derfor brukes i kombinasjon med pyridostigmin.
- RELIS database 2004; spm.nr. 574, RELIS Øst (www.relis.no)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Mestinon (Sist endret: 8.september 2009), b) Aricept (Sist endret: 16. mai 2013), c) Ebixa (Sist endret: 31. oktober 2012). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
- Klasco RK, editor. a) Pyridostigmine, b) Donepezile, c) Memantine (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Søk 17. juni 2013).
- Lekicomp. Interaction analysis. http://www.lexi.com/lco/action/interact (Søk: 18. juni 2013).
- Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 18. juni 2013).
- Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk 18. juni 2013).
- Klasco RK, editor. Pyridostigmine, donepezile, memantine (USP Drug Interactions). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (Søk 18. juni 2013).