Smertelindring ved NSAIDs-allergi og manglende effekt av paracetamol
Fråga: Eldre kvinne med hofteleddsartrose har i mange år hatt betydelige smerter. Hun har hatt allergiske reaksjoner ved bruk av acetylsalicylsyre og ibuprofen i form av opphovnede slimhinner. Hun har brukt ketoprofen (Orudis), men har nå begynt å reagere på dette på samme måte, med hevelser i munn og slimhinner. Hun har hatt lite effekt av paracetamol, og legen ønsker nå råd fra RELIS om smertebehandling av denne pasienten.
Svar: Hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) deles generelt inn i to kategorier; en immunologisk mediert hypersensitivitetsreaksjon som i verste fall kan manifesteres som anafylaksi og en ikke-immunologisk reaksjon relatert til hemming av cyklooksygenase (COX) som gjerne gir urtikaria, ødemdannelse og/eller bronkokonstriksjon (1).
Den immunologisk medierte typen intoleranse er en mulig mekanisme når kun en enkelt type NSAID-preparat er mistenkt som årsak til reaksjonen. Ofte kan denne unngås ved å skifte til et NSAID av en annen klasse (1,2).
Den aktuelle pasienten har reagert på både ASA, ibuprofen og ketoprofen, og det er derfor grunn til å tro at reaksjonen i dette tilfellet er av ikke-immunologisk karakter.
Den ikke-immunologiske typen er en pseudoallergisk reaksjon karakterisert av mastcelledegranulering av komplementkomponenter, histaminfrigjøring og interferens med endogen biosyntese av eikosanoider. Den foreslåtte mekanismen er at COX-hemming fører til en forskyvning av arakidonsyremetabolismen mot økt syntese av leukotriener. Økt produksjon av leukotriener kan forårsake bivirkninger som urtikaria, bronkokonstriksjon og ødemdannelse. Disse symptomene kan ses blant annet hos pasienter som allerede har astma og/eller kronisk urtikaria, og kan utløses av lave doser. Dersom en pasient tidligere har reagert med denne typen overømfintlighetsreaksjoner på et NSAID, er det generelt stor risiko for at tilsvarende reaksjoner skal oppstå ved skifte til et annet NSAID, inklusive ASA. Dette skyldes at insidensen av kryssreaksjoner mellom ulike NSAIDs her er relatert til graden av COX-hemming, og ikke til strukturlikhet (1).
I 2012 ble det publisert en norsk oversiktsartikkel om hypersensitivitetsreaksjoner ved bruk av NSAIDs (2). Her anbefales det at kryssreaktive pasienter, som har hatt to eller flere reaksjoner på minst to strukturulike NSAID-preparater, må unngå de mistenkte preparatene og andre NSAID-preparater med lik eller større evne til å hemme COX-1. Svake COX-1-hemmere som paracetamol (i doser lavere enn 1 000 mg som enkeltdose) og fortrinnsvise eller selektive COX-2-hemmere kan forsøkes som alternative legemidler hos denne pasientgruppen. Negativ provokasjonstest med disse alternative legemidlene i forkant av forsøket vil øke tryggheten av valget, i tillegg må den kardiovaskulære risikoen hos den enkelte pasient vurderes. En slik provokasjonstest innebærer peroral administrering av henholdsvis placebo og det mistenkte legemidlet på to påfølgende dager, hvor innholdet av tablettene er blindet for pasienten. Provokasjonstest bør først utføres med en lavere dose av det utvalgte NSAID-preparatet. Dersom det ikke tilkommer reaksjon, fortsetter man provokasjonstesten med administrering av full terapeutisk dose.
Alle pasienter med mistanke om NSAID-utløste hypersensitivitetsreaksjoner bør vurderes for provokasjonstest. Avgjørelse om og gjennomføring av egnede provokasjonsprotokoller er en spesialistoppgave. Per i dag er Seksjon for klinisk spesialallergologi ved Haukeland universitetssykehus det eneste spesialiserte medisinske senteret som utfører denne testen i Norge, men testen kan også utføres av trente legespesialister ved andre medisinske sentre under akuttberedskap (2).
I en nylig publisert artikkel er det funnet at de fleste pasienter med ikke-immunologisk hypersensitivitet tolererte COX-2-hemmere, og at dersom provokasjonstester viste intoleranse overfor én type COX-2-hemmer kunne likevel 86% av disse pasientene bruke en annen type COX-2-hemmer. Forfatterne anbefaler derfor å bytte type COX-2-hemmer dersom første forsøk skulle gi hypersensitivitetsreaksjoner (3).
Den aktuelle pasienten har ikke hatt særlig effekt av paracetamol, og dersom den kardiovaskulære risikovurderingen tilsier dette, kan en COX-2-hemmer være verdt å forsøke.
En metaanalyse av ulike farmakologiske behandlinger ved kneartrose har vist at opioider i større grad enn NSAIDs beholdt klinisk effekt over tid, mens paracetamol, glukosamin og kondroitin ikke ga klinisk relevant smertelindring. Det er grunn til å tro at lignende resultater kan gjelde ved hofteleddsartrose. Opioider bør vanligvis unngås, men dersom pasienten heller ikke kan bruke COX-2-hemmere og man likevel må ty til dette, bør man velge langtidsvirkende opioider fremfor kodein. Aktuelle alternativer kan da være depotformuleringer av morfin, oksykodon eller buprenorfinplaster. Man må regne med toleranseutvikling og behov for doseøkning over tid. Paracetamol bør vurderes i forhold til dets opioidsparende effekt (1).
KONKLUSJON
Pasienten har en sannsynlig ikke-immunologisk hypersensitivitet for NSAIDs. Dette innebærer at selektive COX-2-hemmere kan forsøkes dersom en kardiovaskulær vurdering tilsier dette, fortrinnsvis etter provokasjonstest. Intoleranse overfor én COX-2-hemmer innebærer ikke nødvendigvis intoleranse overfor andre legemidler i samme klasse, og man bør forsøke flere COX-2-hemmere dersom ett legemiddel ikke tolereres. Alternativt kan opioider forsøkes, man bør da fortrinnsvis velge depotformuleringer eller plaster, eventuelt i kombinasjon med paracetamol.
- RELIS database 2011; spm.nr. 4064, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
- Chalabianloo F. Hypersensitivitet ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:1961-3.
- Malskat WSJ, Kulst AC et al. Tolerance to alternative cyclooxygenase-2 inhibitors in nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitive patients. Clinical and Translational Allergy 2013;3:20.