Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemidler og habituelle aborter



Fråga: En 38 år gammel kvinne har en lang sykehistorie som omfatter epilepsi, astma og alvorlig psykiatrisk sykdom. Pasienten er barnløs, og har 7 habituelle aborter i løpet av 2 år. Man har ikke funnet noen gynekologisk årsak til dette. Ønsker nå å gjennomføre et svangerskap. Pasienten bruker en rekke medikamenter som er funnet nødvendige. Spesielt antiepileptika siden det er få mndr. siden forrige anfall. Hvilke av følgende medikamenter kan øke risiko for ny abort? Tegretol 200 mg tabletter, 1 + 3 for epilepsi, Tolvon 60 mg tabletter, 2 hver kveld, Efexor 75 mg tabletter, 2 + 2, Truxal 50 mg tabletter, 1 x 2, alt for psykiatrisk lidelse (depresjon/angst), Vallergan 10 mg, 1-4 tbl. til kvelden for søvn, Tavegyl 1 mg tabletter,1 x 1 mot allergi, Teofyllin 250 mg stikkpiller eller Theo-Dur 300 mg tabletter mot astma, Ventoline, Becotide, Serevent som inhalasjon mot astma. Mildison og Locoid krem mot eksem. Pasienten bruker også Folinsyre og dessuten Triomar fordi hun ikke tåler noen form for fisk. Henvendelse fra en allmenpraktiker.

Svar: Habituelle aborter: Habituell abort defineres som tilstedeværelse av 3 eller flere påfølgende aborter, og en prevalens på 0.7 % av relevante kvinner er angitt i et dansk materiale (1). Dokumentasjon om medikamentelle årsaker til habituelle aborter er dessverre begrenset. Bruk av medikamenter som kan tenkes å påvirke fosteret bør oppfattes som risikofaktorer hos pasienter med habituelle aborter. De siste års forskning har vist at en rekke forhold kan disponere for gjentatte spontane aborter.

Antall fertiliserte egg som tapes hos menneske er anslått til 75 %, og ca. 15 % av klinisk, verifiserte svangerskap ender i spontan abort. Veletablerte årsaker til gjentatte aborter inkluderer bl.a. genetiske sykdommer, morfologiske forandringer i uterus, defekter i luteal fasen og immunologiske forhold. Det er påvist en assosiasjon mellom antifosfolipid antistoffer (som lupus-lignende antikoagulant eller anticardiolipin antistoff), trombocytemi og trombose/spontan abort (2). Gjentatte tromboemboliske episoder og habituelle aborter bør ledsages av en utredning av koagulasjonsstaus (mangel på antitrombin, protein C eller S, arvelig resistens mot aktivert protein C og nedsatt fibrinolytisk aktivitet) (3). Metylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR) mutasjon og endret metabolisme av homocystein er blitt assosiert med habituell abort (4). Hyperprolaktinemi har også assosiert med habituelle aborter (5).

Hos kvinner med habituell abort vil risiko for ny abort stige med antall forutgående fostertap. Videre vil graviditeter som når 3. trimester være assosiert med en tre ganger økt risiko for prematur fødsel, intrauterin veksthemning, og en opp til 16 ganger økt risiko for perinatal død (1).

Epilepsi og antiepileptika: Insidens av spontane aborter og dødfødsler er økt i kvinner med epilepsi av ukjent årsak. Mulige mekanismer er genetiske/biokjemiske forhold, epileptiske anfall hos moren og teratogene effekter av antiepileptika. Ubehandlet epilepsi har i seg selv blitt assosiert med misdannelser, men i mindre grad enn ved bruk av antiepileptika. De fleste antiepileptika er teratogene. Hvis det er behov for antiepileptika må man prøve å bruke færrest mulig medikamenter og tilstrebe lavest effektive dose, spesielt i 1. trimester. Behandling med antiepileptika øker vanligvis behovet for vitaminene D, K og folsyre. Multivitaminpreparater anbefales derfor til alle fertile kvinner. Det er også anbefalt å bruke tilskudd av folsyre ved planlagt graviditet for å beskytte mot nevralrørsdefekter. Tilskudd av folsyre er spesielt viktig ved bruk av karbamazepin og valproat, og forslag til daglige doser er 0.4-4 mg. Det er i den forbindelse viktig å være klar over at multivitaminpreparater ikke nødvendigvis dekker det daglige behovet for folsyre. Flere kilder anbefaler at kvinner som behandles med antiepileptika får tilskudd av vitamin K de siste ukene av svangerskapet for å unngå neonatal blødning. Det anbefales en dose på 20 mg vitamin K daglig de siste 4 uker før termin (6,7).

Karbamazepin: Mistanke om økt frekvens av spina bifida. Økt risiko for distale ekstremitets- og kraniofaciale misdannelser, samt hjertefeil er observert ved bruk av karbamazepin (8,9).

Depresjon og antidepressiva: Alvorlig depresjon kan i seg selv være en risiko ved graviditet, og etter en fødsel kan en depressiv pasient ha problemer med å ta seg av sitt barn. I visse tilfeller kan det være indikasjon for å bruke antidepressiva i svangerskapet. Man tilstreber da å bruke færrest mulige medikamenter, laveste effektive dose, og gjerne et medikament som er forenelig med amming. Bruk av psykofarmaka i svangerskapet kan generelt gi adaptasjonsproblemer hos den nyfødte, og man kan ikke utelukke at barnets mentale utvikling påvirkes (10,11). Det anbefales generelt forsiktighet ved bruk av antidepressiva ved epilepsi fordi medikamentene kan ha epileptogene egenskaper.

Mianserin: Mianserin metaboliseres via cytokrom P450 2D6 som en rekke andre antidepressiva, og de kan derfor hemme hverandres metabolisme (12). Ved samtidig behandling med karbamazepin kan serumkonsentrasjon av mianserin bli vesentlig lavere enn hos kontroller pga. indusert metabolisme (12,13). Teratogen effekt er ikke påvist i dyreforsøk, men det anbefales tilbakeholdenhet ved graviditet (14).

Venlafaxin: Monitorering av blodtrykk anbefales hos pasienter som får mer enn 200 mg daglig (15). Venlafaxin og mianserin metaboliseres over CYP 2 D6. Dosetilpasning kan være nødvendig, men venlafaxin er en mindre potent hemmer av dette enzymet enn for eksempel SSRI. Klinisk erfaring hos gravide er begrenset. I dyreforsøk har man sett nedsatt fostervekt og fosterstørrelse samt nedsatt overlevelse, trolig pga. toksisitet hos gravide hunner. Inntil det foreligger mer dokumentasjon anbefaler man at medikamentet ikke brukes ved graviditet hvis det ikke foreligger særlig indikasjon (16).

Antipsykotika: Det er ingen holdepunkter for at antipsykotika brukt under graviditet forårsaker strukturelle misdannelser. Bruk av psykofarmaka i svangerskapet, særlig i siste trimester, kan gi adaptasjonsproblemer hos den nyfødte i form av forbigående ekstrapyramidale bivirkninger, og man kan ikke utelukke at barnets mentale utvikling påvirkes (17). Hyperprolaktinemi kan sees ved alle antipsykotika, unntatt klozapin.

Klorprotixen: Kombinasjon med tri- og tetracykliske antidepressiva og venlafaxin kan kreve dosetilpasning. Dette skyldes risiko for gjensidig hemming av hverandres metabolisme, særlig over enzymsystemet CYP 2 D6 (18). Forsiktighet bør utvises ved graviditet.

Antihistaminer: Det er generelt ingen holdepunkter for at antihistaminer har skadelige effekter på foster eller diebarn. Dette gjelder spesielt for første generasjons antihistaminer (19). Det er manglende dokumentasjon ved bruk hos menneske når det gjelder andre generasjons antihistaminer (20). Generelt anbefales tilbakeholdenhet ved bruk av antihistaminer under svangerskap, spesielt høye doser i siste del av graviditeten (21).

Antiasmatika og hudpreparater: Risiko for skadelig påvirkning av foster med de aktuelle medikamenter er lite sannsynlig ved lokalbehandling på hud og i luftveier.

Konklusjon Det foreligger lite dokumentasjon om medikamentelle årsaker til habituelle aborter.

Pasientens tidligere sykehistorie, epilepsi og behov for antiepileptika gjør at det er risiko for ny spontanabort, samt misdannelser i foster. Kvinner som behandles med antiepileptika under graviditet har 2-3 ganger høyere risiko for å føde barn med misdannelser enn andre. Behandling i forbindelse med graviditet er en oppgave for spesialister. Psykisk lidelse og bruk av psykofarmaka er også en risiko ved graviditet og fødsel.

Pasientens medikasjon er vurdert og funnet nødvendig for pasienten. Vi tillater oss allikevel å komme med følgende kommentarer: Pasienten bruker 3 psykofarmaka som kan ha interaksjoner og som delvis har overlappende bruksområde. Man må overveie å seponere klorprotixen og eventuelt beholde mianserin som både har en sedativ effekt og som egner seg ved depresjoner med angst. Det kan være nyttig å monitorere mianserin og karbamazepin med serumkonsentrasjonsbestemmelser, fordi karbamazepin kan påvirke metabolismen av mianserin. Pasienten behøver ikke 2 antihistaminer. Behov for sedasjon kan eventuelt dekkes av et antidepressivum med sederende egenskaper gitt som kveldsdose.

Referenser:
  1. Christiansen Ole B et al. Abortus habitualis. En gjennomgang af ætiologi, diagnostik og behandling med hovedvægten på immunologiske faktorer. Ugeskrift for Laeger 1997; 159 (42): 4841-5.
  2. Drugline database. Sverige 1991; sp.nr. 07872.
  3. Norsk legemiddelhåndbok 1998-99: 291-4.
  4. Jørn Schneede, Farmakologisk institutt, UIB, pers.medd. 22.oktober 1998.
  5. Hirahara F et al. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials (abstract). Fertility & Sterility 1998; 70 (2): 246-52.
  6. Martindale: The Extra Pharmacopoeia. Antiepileptics. Micromedex database 1974-1998; vol. 98.
  7. Norsk legemiddelhåndbok 1998-99: 379.
  8. FASS. Läkemedel i Sverige 1998: 1127-8.
  9. Drugline database. Sverige 1993; sp.nr. 10737.
  10. Drugline database. Sverige 1993; sp.nr. 10108.
  11. Drugline database. Sverige 1993; sp.nr. 13694.
  12. FASS. Läkemedel i Sverige 1998: 1158-9.
  13. Drugdex. Drug Evaluations. Mianserin. Micromedex database 1974-1998, vol. 98.
  14. Felleskatalogen 1998: 1421-2.
  15. British National Formulary (BNF) 1998; vol. 35.
  16. Felleskatalogen 1998: 418-20.
  17. Norsk legemiddelhåndbok 1998-99: 346.
  18. FASS. Läkemedel i Sverige 1998: 1193-4.
  19. Norsk legemiddelhåndbok 1998-99: 551.
  20. RELIS database 1995; sp.nr. 34, RELIS Vest.
  21. RELIS database 1995; sp.nr. 104, RELIS Vest.