Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Venlafaksin og kardiovaskulær risiko



Fråga: Utredning av pasient på hjerteavdelingen, som står på venlafaksin (Efexor) mot panikkangst. Kan venlafaksin påvirke, utløse eller forverre dilatert kardiomyopati? Legen hadde lest noe om at venlafaksin kan påvirke sykdomsforløpet/evt interagere med metoprolol-behandling? Teoretisk eller klinisk relevant?

Svar: Venlafaksin og kardiovaskulær risiko
Venlafaksins hemming av reabsorpsjon av noradrenalin er doseavhengig, og de adrenerge effektene og bivirkningene vil først være uttalt ved doser over 150 mg per døgn (1). Den anbefalte maksimale dosering for venlafaksin mot depresjon er 375 mg per dag, og mot angst og panikklidelser 225 mg per dag. De kjente og veletablerte adrenerge bivirkningene til venlafaksin er økt blodtrykk og hjertefrekvens. På grunn av risikoen for økt blodtrykk av venlafaksin, bør alle pasienter få målt blodtrykk før oppstart, ved doseendringer og jevnlig ved stabil behandling. Det forutsettes at pasienten har stabilt blodtrykk før oppstart av venlafaksin (2). Dersom pasienten har en underliggende sykdom hvor økt hjertefrekvens vurderes som uakseptabel risiko, synes det fornuftig å enten bruke lav dosering venlafaksin eller vurdere annen behandling mot angst.

I en nylig publisert oversiktsartikkel, hvor forfatterne jobber for firmaet som produserer og markedsfører SNRIet duloksetin, gjennomgås de kardiovaskulære risikofaktorene ved behandling med duloksetin og venlafaksin. For venlafaksin konkluderes det med at risikoen ikke er høyere enn for behandling med SSRIer som fluoksetin og citalopram, med unntak for de kjente effektene på blodtrykk og hjertefrekvens (3). Det er forøvrig rapportert venstre ventrikkeldysfunksjon både med og uten ledningsforstyrrelser etter venlafaksin overdoseringer (4).

Det finnes publiserte kasuistikker som omtaler mer alvorlige bivirkninger på hjertet av venlafaksin. En 60-årig kvinne behandlet med 150 mg per døgn mot depresjon hadde QTc på 582 ms når hun ble sykehusinnlagt på grunn av høyt blodtrykk med mild dyspné. Pasienten brukte ikke andre legemidler, spiste ikke matvarer som kunne redusert utskillelsen av venlafaksin, og ble grundig undersøkt for eventuelle risikofaktorer uten funn. I løpet av dagene etter seponering av venlafaksin, normaliserte gradvis QTc-tiden før den stabiliserte seg på 430 ms (5). I en annen kasuistikk beskrives en 49-årig mann som hadde reversibelt dilatert kardiomyopati, etter 8 måneder med venlafaksinbehandling dosert i normalområdet. Tre måneder etter seponering av venlafaksin hadde venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon normalisert seg. Pasienten hadde vært grundig undersøkt før oppstart med venlafaksin på grunn av tidligere behandling med pegylert interferon, og det var ikke funnet risikofaktorer for kardiovaskulære hendelser. Forfatterne av kasuistikken vurderte det som sannsynlig at venlafaksin var årsaken til kardiomyopatien, og det ble ikke funnet andre sannsynlige årsaker eller risikofaktorer (6).

Når det gjelder venlafaksin og kardiovaskulær risiko annet enn økt blodtrykk og hjertefrekvens, har RELIS tidligere konkludert med at de fleste studier som har funnet en sammenheng mellom venlafaksin og kardiovaskulære hendelser er observasjonsstudier med de svakheter som følger denne typen studier. En studie har vist at venlafaksin ikke har økt risiko sammenlignet med SSRI for kardiovaskulære hendelser, men samtidig vet man at behandling med SSRI øker risikoen for kardiovaskulære hendelser. Derfor kan man kun konkludere at venlafaksin og SSRI er likestilte i forhold til risikoen for kardiovaskulære hendelser (7). Oppdatert litteratursøk har ikke endret denne konklusjonen.

SSRI og SNRI interaksjon med metoprolol
En relativt nylig publisert norsk oversiktsartikkel viser til at en rekke antidepressiva er vist å interagere med metoprolol. Metoprolol metaboliseres i hovedsak via CYP2D6, og samtidig bruk av antidepressiva som hemmer dette enzymet kan gi økt serumkonsentrasjon av metoprolol og alvorlige bivirkninger. Paroksetin, fluoksetin og bupropion er vist å gi sterkest hemming av CYP2D6, og det er rapportert om tilfeller med alvorlig bradykardi og AV-blokk ved kombinasjon av metoprolol og disse midlene. Metoprolol bør derfor ikke brukes sammen med disse legemidlene. Escitalopram, citalopram og duloksetin er mindre potente CYP2D6-hemmere, og er vist å kunne gi om lag 2-3 ganger økning i serumkonsentrasjon av metoprolol (om lag 2 ganger økning for escitalopram). Venlafaksin, mianserin, mirtazapin gir begrenset eller ingen CYP2D6-hemming, og forventes ikke å gi klinisk relevante interaksjoner med metoprolol. Sertralin kan gi 1,5 ganger økning i metoprololkonsentrasjonen.

Forfatterne konkluderer med at for pasient stabilisert på metoprolol anbefales primært venlafaksin, mianserin eller mirtazapin, eventuelt sertralin. Dersom metoprolol derimot skal kombineres med for eksempel escitalopram bør man vurdere dosereduksjon av metoprolol, samt monitorering av puls, blodtrykk og eventuelt andre tegn til økt effekt av metoprolol (8).

En interaksjonsdatabase viser for øvrig til en studie med 18 friske frivillige hvor samtidig bruk av venlafaksin og metoprolol førte til om lag 30-40 % økning i serumkonsentrasjonen av metoprolol (9). Dette kan trolig forklares ved at venlafaksin har en svak CYP2D6-hemmende effekt, men i og med at den normale spontanvariasjonen i plasmakonsentrasjon for et og samme individ er 20-30 % er denne interaksjonen av liten betydning (10). Metoprolols antihypertensive effekt var tilsynelatende redusert (9), noe som kan skyldes at venlafaksin selv ofte gir økning i blodtrykk, som nevnt ovenfor. Altså kan metoprolol kan dempe uheldige adrenerge effekter av venlafaksin.

KONKLUSJON
Det finnes en kasuistikk som beskriver reversibelt dilatert kardiomyopati utløst av venlafaksin, men foruten høyt blodtrykk og økt hjertefrekvens finnes det ikke kjente kardiovaskulære bivirkninger av venlafaksin. Venlafaksin er en svak hemmer av enzymet som metaboliserer metoprolol, men interaksjonen vurderes som ikke klinisk relevant. Det er observert en redusert antihypertensiv effekt av metoprolol ved denne kombinasjonen, noe som kan forklares med en økning i blodtrykket av venlafaksin. Altså kan metoprolol dempe uheldige adrenerge effekter av venlafaksin.

Referenser:
  1. Hirsch M, Birnbaum RJ et al. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs): Pharmacology, administration, and side effects. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 12. juni 2013).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 11. oktober 2013).
  3. Taylor D, Lenox-Smith et al. A review of the suitability of duloxetine and venlafaxine for use in patients with depression in primary care with a focus on cardiovascular safety, suicide and mortality due to antidepressant overdose. Ther Adv Psychopharmacol. 2013; 3(3): 151-61.
  4. Batista M, Dugernier T et al. The spectrum of acute heart failure after venlafaxine overdose. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51(2): 92-5.
  5. Letsas K, Korantzopoulos P et al. QT interval prolongation associated with venlafaxine administration. Int J Cardiol 2006; 109(1): 116-7.
  6. Charniot JC, Vignat N et al. Cardiogenic shock associated with reversible dilated cardiomyopathy during therapy with regular doses of venlafaxine. Am J Emerg Med 2010; 28(2): 256.e1-5.
  7. RELIS database 2011; spm.nr. 3773, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  8. Molden E, Spigset O. Interaksjoner mellom metoprolol og antidepressive legemidler. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131 (18): 1777-9.
  9. Baxter K, Preston CL editors. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 26. juli 2013).
  10. Overlege. Klinisk farmakologi, pers.medd. 20. november 2013.